Оригинал статьи ICM Covid -19.pdf
Перевод статьи COVID19+.pdf
Скачать статью pdf
Скачать статью pdf
В 1871 г. Н. Eppinge [1] впервые описал аневризму сосудов головного мозга у ребенка. Среди всех пациентов с аневризмами головного мозга только в 2,6% эта патология выявляется у детей [2]. Описаны анатомические и топографические особенности аневризм, возникающих в детском возрасте, которые отличают их от аналогичной патологии у взрослых, однако влияние этих особенностей на тяжесть аневризматического субарахноидального кровоизлияния (аСАК) и на клинические проявления острого периода изучено недостаточно [3—5].
В остром периоде разрыва интракраниальных аневризм состояние детей чаще оценивается как удовлетворительное: I—II стадия по шкале Hunt—Hess в 60—70% наблюдений [6—9]. Тяжелое течение аСАК, которое соответствует I—V стадиям по шкале Hunt—Hess, описано только в 30% случаев. При этом смертность детей с V стадией по шкале Hunt—Hess может достигать 82% [10].
У детей в остром периоде аСАК, так же как и у взрослых, описано развитие внутричерепной гипертензии (ВЧГ) и вазоспазма. При этом ВЧГ считается одной из ведущих причин летального исхода. Частота развития отсроченного ишемического повреждения мозга на фоне вазоспазма у детей ниже, чем у взрослых [10].
Тяжелое течение аСАК, сопровождающееся развитием ВЧГ и вазоспазма, требует агрессивной хирургической тактики и интенсивной терапии (ИТ). При этом основные принципы ИТ детей в остром периоде аСАК заимствованы из «взрослой» практики. Очевидно, что принципы терапии, эффективность которой доказана у взрослых, не могут безоговорочно использоваться у детей.
Подходы к лечению детей с интракраниальными аневризмами основаны на приводимых в литературе клинических случаях и описаниях небольших серий наблюдений. Отсутствуют исследования, позволяющие разработать доказательные подходы к интенсивной терапии в лечении детей с аСАК.
В связи с отсутствием рекомендаций по ведению детей с тяжелыми аСАК и крайне редкой частотой развития благоприятных исходов у таких пациентов мы приводим клиническое наблюдение аСАК из аневризмы средней мозговой артерии (СМА) с тяжелым течением (Hunt—Hess V) у девочки 8 лет.
Пациентка Э., 8 лет, поступила 24.09.15 в отделение реанимации Центра нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко с диагнозом: аневризма бифуркации левой СМА. Рецидивирующее субарахноидально-паренхиматозное кровоизлияние с формированием гематомы в области левой сильвиевой щели. Fisher 4, V стадия по Hunt—Hess.
При поступлении на 2-е сутки после аСАК девочка находилась в коматозном состоянии: 4 балла по шкале комы Глазго. При неврологическом осмотре выявлялись мидриаз (D=S) и отсутствие фотореакции. В ответ на болевой стимул отмечались реакции по типу децеребрации. По данным компьютерной томографии (КТ) и КТ-ангиографии головного мозга были выявлены: аневризма левой СМА, субарахноидально-паренхиматозное кровоизлияние с формированием гематомы объемом около 30 см3 в области левой сильвиевой щели, латеральная дислокация срединных структур 6,5 мм, сдавление охватывающей цистерны (рис. 1).
После экстренно проведенной коррекции ВЧГ (седация пропофолом, гиперосмолярная терапия, гипервентиляция) наблюдалась положительная динамика неврологической симптоматики в виде сужения зрачков и появления фотореакции с обеих сторон. В дальнейшем параметры искусственной вентиляции легких (ИВЛ) были подобраны так, чтобы обеспечить нормовентиляцию: PaCO2 в переделах 35—45 мм рт. ст. и PaO2 в пределах 100—110 мм рт. ст. Был начат инвазивный мониторинг артериального давления (АД), при этом системное АД без вазопрессорной поддержки составляло 100/60—110/70 мм рт.ст., ЧСС — 77—90 уд/мин. В связи с клинико-рентгенологической картиной отека мозга и дислокацией срединных структур мозга, согласно КТ, коматозным состоянием пациентки и наличием реакции на экстренные терапевтические манипуляции было принято решение об экстренном выполнении нейрохирургической операции. В течение полутора часов после поступления ребенка было выполнено нейрохирургическое вмешательство: клипирование аневризмы бифуркации левой СМА, удаление внутримозговой гематомы левой височной доли, наружная декомпрессия черепа слева. Операция была завершена установкой паренхиматозного датчика фирмы Codman в левую премоторную область для мониторинга внутричерепного давления (ВЧД) и контроля церебрального перфузионного давления (ЦПД). ВЧД при установке датчика составило 2 мм рт.ст. На следующий день после операции выполнена контрольная КТ головного мозга, по данным которой диффузный отек сохранялся (рис. 2).
На 2-е сутки после операции была предпринята попытка прекращения седации для оценки динамики неврологического статуса. На фоне прекращения седации наблюдался рост ВЧД с 12 до 25 мм рт.ст. В связи с этим седативная терапия была продолжена. Из-за прогнозируемой длительной ИВЛ выполнена трахеостомия. При транскраниальной допплерографии (ТКДГ) выявлено повышение линейной скорости кровотока (ЛСК): пиковая ЛСК по СМА слева составила 250 см/с, справа — 170 см/с. Эти данные позволили предположить развитие вазоспазма в СМА слева.
На 3-и сутки, несмотря на проводимую седацию и обезболивание, отмечалось устойчивое повышение ВЧД до 30 мм рт.ст. Гиперосмолярная терапия, гипервентиляция и углубление седации приводили лишь к кратковременному эффекту. Впоследствии развилась гипернатриемия — Na плазмы крови колебался в пределах 155—165 ммол/л. По данным ТКДГ, отмечалось нарастание скорости кровотока: пиковая ЛСК по СМА слева — 300—310 см/с, справа — 200—220 см/с. В связи с отрицательной динамикой состояния была выполнена КТ головного мозга (рис. 3),
при которой отмечены выраженный отек и формирование обширного очага ишемии в левом полушарии. Желудочковая система и базальные цистерны прослеживались. Для проведения дифференциальной диагностики вазоспазма и постдислокационных нарушений кровообращения была выполнена прямая ангиография, по результатам которой выраженный ангиоспазм в левом каротидном бассейне не был подтвержден (рис. 4).
Учитывая нарастание ВЧД (эпизоды до 65 мм рт.ст.), несмотря на седацию и обезболивание, отсутствие резервов по применению гиперосмолярных растворов и гипервентиляции, была начата наружная гипотермия с целевой температурой тела в пределах 32—34 °С. Также для борьбы с ВЧГ в передний рог правого бокового желудочка был установлен наружный вентрикулярный дренаж (НВД). С целью обеспечения адекватного ЦПД (выше 40 мм рт.ст.) была начата инфузия норэпинефрина в дозе 0,05—0,1 мкг/кг/мин.
На 5—7-е сутки после операции отмечались развитие анизокории D<S и угнетение кашлевого рефлекса. ВЧД колебалось в диапазоне 30—60 мм рт.ст., ЦПД удавалось поддерживать на целевом уровне выше 40 мм рт.ст. Поддерживалась гипотермия 33 °C.
На 8-е сутки отмечалось нарастание отрицательной динамики в виде развития двустороннего мидриаза, угнетения всех сегментарных стволовых рефлексов, диффузного снижения мышечного тонуса. Сохранялась выраженная ВЧГ (ВЧД 30—65 мм рт.ст.). Дозы норэпинефрина варьировали и максимально достигали 0,5 мкг/кг/мин, что обеспечивало поддержание целевых параметров ЦПД более 40 мм рт.ст.
На 10-е сутки на фоне проводимой терапии появилась положительная динамика в виде нормализации размера левого зрачка, восстановления кашлевого рефлекса. Была прекращена управляемая гипотермия (в течение 24 ч проводилось согревание до нормотермии). ВЧД преимущественно оставалось в пределах нормы, с единичными в течение суток подъемами до 40 мм рт.ст. ЦПД соответствовало целевым параметрам.
На 13-е сутки сохранялась положительная динамика в неврологическом статусе: появились движения в левых конечностях в ответ на болевой стимул. ВЧД на фоне седации и гиперосмолярных растворов находилось в пределах 15—25 мм рт.ст. Была прекращена вазопрессорная поддержка.
На 18-е сутки после аСАК и операции пациентка начала приоткрывать глаза, появились спонтанные сгибательные движения в конечностях, оромандибулярная активность. Состояние расценивалось как вегетативное. ВЧД на фоне открытого НВД было нормальным — 11—17 мм рт.ст. При перекрывании НВД ВЧД повышалось до 25—30 мм рт.ст.
Учитывая зависимость пациентки от НВД, было выполнено вентрикуло-перитонеальное шунтирование (ВПШ) справа. Мониторинг ВЧД был прекращен на 20-е сутки после аСАК.
По данным КТ на 22-е сутки после аСАК отмечались разобщение желудочковой системы и расширение левого бокового желудочка. Был установлен НВД в левый боковой желудочек. В последующем было выполнено ВПШ справа с предварительной вентрикулостомией правого и левого желудочков.
На 28-е сутки после аСАК отмечено выполнение простых инструкций, и пациентка была переведена на спонтанное дыхание через трахеостомическую трубку. При К.Т. в левом полушарии головного мозга отмечались выраженные постишемические нарушения. Гидроцефалии на фоне ВПШ не было (рис. 5).
Спустя 30 сут девочка была переведена из реанимации в нейрохирургическое отделение для дальнейшей терапии. На 68-е сутки после операции состояние пациентки соответствовало 3 баллам по ШИГ, и она была переведена в реабилитационный центр.
Через несколько месяцев в другом нейрохирургическом стационаре проведены краниопластика в левой лобно-теменно-височной области и удаление ВПШ в связи с его дисфункцией.
Через 2 года после аСАК, несмотря на выраженные кистозно-глиозные изменения в левом полушарии (рис. 6),
девочка практически не имеет ограничений в повседневной двигательной активности, самостоятельно ходит, разговаривает, посещает школу. Из очаговой неврологической симптоматики сохраняется правосторонний гемипарез до 4 баллов. К настоящему времени состояние пациентки соответствует ШИГ IV.
Тяжелое аСАК (IV—V стадия по шкале Hunt—Hess) у детей встречается нечасто. Так, в обзоре А. Sorteberg и соавт. [10] из 1165 случаев аСАК у педиатрических пациентов только в 35% было описано тяжелое течение, соответствующее V стадии. Частота летальных исходов в этой группе составила 82%, и только в 13% удалось достичь относительно благоприятного исхода по ШИГ (ШИГ III) (см. таблицу).
![Частота функциональных исходов по ШИГ у детей с интракраниальными аневризмами в зависимости от тяжести состояния при поступлении (A. Sorteberg и D. Dahlberg [10])](/uploads/attachment/file/959/voprosy_neirokhirurgii_2018_03_08_tab1.png)
Как видно из таблицы, ШИГ III является наиболее благоприятным исходом аСАК у детей с первоначальной тяжестью состояния V по шкале Hunt—Hess. Наше клиническое наблюдение демонстрирует наилучший результат лечения из приводимых в литературе. Что этому способствовало?
Пациентка поступила в коматозном состоянии с угнетением сегментарных стволовых рефлексов уровня среднего мозга и моста с признаками дислокации срединных структур головного мозга, в условиях ИВЛ, замещающей полностью спонтанное дыхание. Однако после проведенной осмотерапии и гипервентиляции состояние пациентки улучшилось. Учитывая, что ствол мозга еще не был необратимо поврежден, было принято решение об экстренном нейрохирургическом вмешательстве. Было выполнено клипирование аневризмы, удаление внутримозговой гематомы и декомпрессивная гемикраниоэктомия. Мы не будем детально останавливаться на особенностях нейрохирургических вмешательств у детей с САК, этот аспект лечения подробно описали Ш.Ш. Элиава и соавт. [2]. Однако следует отметить, что при отсутствии своевременной и адекватной нейрохирургической тактики достигнуть благоприятного исхода у этой пациентки было бы невозможно. Гемикраниоэктомия и НВД внесли значимый вклад в борьбу с выраженной ВЧГ. Клипирование аневризмы позволило проводить в дальнейшем гипердинамическую терапию, поддерживать целевые параметры ЦПД на фоне эпизодов выраженной ВЧГ. Кроме того, строгое соблюдение разработанных в Центре протоколов профилактики низкомиальных инфекций позволило не допустить развития менингита в послеоперационном периоде.
Важным аспектом эффективной ИТ явился расширенный нейромониторинг. Получая в режиме реального времени показатели ВЧД, было возможно своевременно корректировать ИТ.
В настоящее время нет протоколов ИТ у детей с аСАК, разработанных с позиций доказательной медицины. Основным фактором вторичного повреждения мозга в приводимом наблюдении являлась выраженная и устойчивая ВЧГ. В основном принципы ИТ, направленные на предупреждение и коррекцию ВЧГ, были заимствованы из практики лечения взрослых больных и протоколов лечения детей с тяжелой ЧМТ. Они включали декомпрессивную трепанацию, наружное вентрикулярное дренирование, седацию, осмотерапию, гипотермию и т. д. Однако, несмотря на все проводимые мероприятия, у пациентки прогрессировала ВЧГ. Опираясь на протокол лечения детей с тяжелой ЧМТ [11], было принято решение строго поддерживать ЦПД не ниже 40 мм рт.ст., чтобы не допустить ишемии мозга на фоне выраженной ВЧГ. Это было возможно осуществить только в условиях непрерывного инвазивного мониторинга среднего АД и ВЧД [13—17]. Эпизодически ВЧД достигало 65 мм рт.ст. При этом требуемое среднее АД в диапазоне 80—90 мм рт.ст. достигалось увеличением дозы непрерывно вводимого симпатомиметика (норэпинефрина) и наращиванием темпа внутривенной инфузии (коллоидные и кристаллоидные растворы). Подобная упорная и агрессивная тактика ИТ, направленная на поддержание оптимального ЦПД, привела к стабилизации и последующему улучшению состояния девочки на 10—21-е сутки после аСАК.
Одной из наиболее значимых причин развития отсроченной ишемии мозга и неблагоприятного исхода у пациентов взрослого возраста с аСАК является вазоспазм. У детей ситуация обстоит иначе. Ангиографический вазоспазм является нередким событием среди пациентов детского возраста. Так, J. Ostergaard и B. Voldby [6] показали, что, по данным ангиографии, вазоспазм у детей развивается в 53% случаев аСАК, но при этом клинические проявления вазоспазма в виде появления дополнительного неврологического дефицита наблюдаются крайне редко. Эти данные позволяют считать, что вазоспазм, который приводит к развитию отсроченной ишемии головного мозга у взрослых, не столь опасен для детей с аСАК. Возможным объяснением подобной толерантности может быть хорошо развитый коллатеральный кровоток [5]. В одной из работ показано, что среди 17 детей с ангиографическим вазоспазмом только у 3 пациентов отмечались клинические проявления, и именно у них наблюдалось слабое развитие коллатерального кровотока [18].
В описанном нами случае возникновение и динамика вазоспазма изначально оценивались с помощью ТКДГ. Начиная со 2-х суток после разрыва аневризмы было отмечено нарастание ЛСК. На 3-и сутки после нейрохирургического вмешательства при повторной КТ была выявлена зона постишемического отека в левом полушарии. Для верификации причин развития ишемии была выполнена прямая ангиография, по данным которой спазм сосудов не был выражен. Вероятно, формирование ишемического очага было следствием дислокационного синдрома.
Должно ли нарастание ЛСК заставить клинициста принимать меры по целенаправленному лечению ангиоспазма у детей? Применение у детей критериев вазоспазма, принятых у взрослых пациентов при аСАК, ведет к значимой гипердиагностике вазоспазма. По данным Р. Moftakhar и соавт. [18], из 12 детей с диагностированным по ТКДГ ангиоспазмом по критериям взрослого возраста лишь у 1 пациента спазм подтвердился при ангиографии, при этом клинических проявлений не наблюдалось ни у одного из детей.
В представленном клиническом наблюдении, несмотря на крайне тяжелое состояние пациентки при поступлении в Центр нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко, оцененное как V стадия по шкале Hunt—Hess, исход заболевания оказался относительно благоприятным. Спустя 2 года после разрыва аневризмы пациентка разговаривает, ходит с незначительной поддержкой, продолжает обучение в школе.
Эффективность лечения определили своевременное экстренное нейрохирургическое вмешательство, что облегчило борьбу с ВЧГ, и адекватная ИТ в виде расширенного нейромониторинга с непрерывным измерением ВЧД, что позволяло использовать весь комплекс мероприятий, направленных на своевременную борьбу с ВЧГ.
Дополнив диагностический комплекс прямой ангиографией, клиницисты смогли исключить выраженный вазоспазм как фактор вторичного повреждения мозга.
Благоприятный исход (ШИГ IV) после столь тяжелого течения аневризматического САК говорит о том, что абсолютных противопоказаний для нейрохирургического лечения детей с аневризмами головного мозга не существует. Адекватная И.Т. возможна только в условиях расширенного нейромониторинга. Даже при условии длительной ВЧГ возможно восстановление всех витальных функций, а дальнейшая реабилитация может вернуть пациента к полноценной жизни.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
*e-mail: asichev@mail.ru
Аневризмы и аневризматические кровоизлияния — редкая патология для детского возраста. Представленные публикации по теме малочисленны. Данная работа — еще один клинический случай в «общую копилку» знаний по этой проблеме.
Авторы продемонстрировали успешное лечение ребенка 8 лет с тяжелым аневризматическим САК (V стадия по шкале Ханта—Хесса). Состояние ребенка сопровождалось фармакорезистентной внутричерепной гипертензией. Важно подчеркнуть, что вероятность фатального исхода была чрезвычайно высокой.
Этот случай показал, что у детей при сочетании своевременной адекватной хирургической тактики и дальнейшей интенсивной терапии в условиях нейромониторинга возможен хороший исход.
Не могу согласиться с формулировкой «агрессивная хирургическая тактика» — хирургия не может быть «агрессивной» или «неагрессивной», особенно в условиях неотложной специализированной помощи. Обсуждать следует только своевременность и адекватность объема хирургического лечения. В данном случае и первое, и второе имели место.
Ж.Б. Семенова (Москва)
Ауторегуляция мозгового кровотока (АМК) представляет собой защитный механизм, направленный на поддержание мозгового кровотока в ответ на изменения церебрального перфузионного давления (ЦПД) и цереброваскулярной резистентности (ЦВР) [1]. Термин был предложен N. Lassen в 1959 г. [2]. При этом ЦПД представляет собой разность между средним артериальным давлением и внутричерепным давлением (ВЧД) и обратно пропорционально ЦВР. ЦВР в свою очередь представляет суммарное сосудистое сопротивление, в том числе артериол мягкой мозговой оболочки и пенетрирующих прекапиллярных артериол мозга [3]. Скорость мозгового кровотока прямо пропорциональна ЦПД и обратно пропорциональна ЦВР.
Существует ряд механизмов, участвующих в регуляции поддержания уровня мозгового кровотока (норма — 50 мл/100 г/мин): 1) метаболические (pH крови, баланс растворенных в крови CO2/O2, оксид азота, аденозин, продукты функционирования астроцитов и нейронов) [4, 5]; 2) миогенные (эффект Остроумова—Бейлиса — реакция со стороны гладкомышечного слоя артерий в виде сокращения при повышении АД и расслабления при его снижении); 3) периферические (или системные) (активность симпато-адреналовой системы, каротидных клубочков, температура, эндотелиальные факторы); 4) нейрогенные (сосудодвигательный центр, центры регуляции активности симпатической системы и, возможно, ряд других структур мозга). Звенья последних наименее изучены.
Все механизмы АМК обеспечивают поддержание церебральной перфузии при колебании АД в пределах 60—70 и 170—180 мм рт.ст. При повышении или снижении АД за пределы данного диапазона возникает срыв ауторегуляции — состояние, при котором мозговой кровоток пассивно зависит от системного АД, а ВЧД становится напрямую зависимым от артериального давления. Данное состояние опасно как развитием ишемии, так и развитием синдрома «роскошной перфузии» («luxury perfusion syndrome», реактивной гиперемии), ассоциированного с высоким риском вторичных ишемических или геморрагических осложнений.
АМК часто нарушается в остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы (тЧМТ), протекающей с нестабильностью гемодинамики и ассоциирована с неблагоприятным исходом. Оценка состояния АМК в настоящее время служит основным объективным ориентиром для мониторинга и коррекции консервативного лечения и принятия решения о нейрохирургическом вмешательстве в остром периоде тЧМТ [6]. Для пациентов с нарушенной ауторегуляцией вследствие тЧМТ достижение рекомендуемого уровня ЦПД (не ниже 70 мм рт.ст.) может быть связано с мозговой гиперемией, предрасполагающей к формированию внутричерепной гипертензии, отеку и внутримозговым кровоизлияниям [6]. Поэтому, согласно последним рекомендациям, для данной группы пациентов необходимая граница ЦПД снижена до 60 мм рт.ст. [7]. Недавние исследования [3] показали, что поддержание уровня ЦПД ниже 50—60 мм рт.ст. ассоциировано с большим количеством положительных исходов, в то время как ЦПД более 70—80 мм рт.ст. чаще приводит к неблагоприятным исходам у пациентов с нарушенной АМК.
В классических работах N. Lundberg [8] выделены три вида спонтанных колебаний ВЧД: А-волны (плато), В- и С-волны. В последующих исследованиях было показано, что плато-волны отражают церебральную вазодилатацию, которая приводит к увеличению объемного мозгового кровотока и, как следствие, повышению ВЧД [9]. В настоящее время на анализе волновых колебаний артериального и внутричерепного давления основан один из наиболее надежных и безопасных методов непрерывной оценки ауторегуляции состояния мозговых сосудов в остром периоде тЧМТ — мониторинг коэффициента реактивности мозговых сосудов (pressure reactivity index — PRx). PRx представляет собой коэффициент корреляции между медленноволновыми колебаниями АД и ВЧД [10, 11]. Показано, что плато-волны ВЧД при тЧМТ чаще регистрируются при сохранной ауторегуляции мозговых сосудов. В момент формирования плато-волн развивается максимальная вазодилатация артериол и ауторегуляция утрачивается, что регистрируется ростом PRx [12].
Ранее в экспериментальных исследованиях [13, 14] было показано, что повреждение определенных структур ствола мозга и гипоталамуса сопровождается развитием отека головного мозга. Электростимуляция отдельных структур ствола инициирует процессы, приводящие к церебральной вазодилатации и увеличению объемного мозгового кровотока [15, 16]. Предполагается, что ствол мозга может быть напрямую вовлечен в генерацию волн, характерных для внутричерепной гипертензии, однако анатомические пути и механизмы этого влияния до сих пор недостаточно изучены. В ряде экспериментальных работ показано влияние стимуляции отдельных структур ствола (в том числе голубоватого места — locus coeruleus) ретикулярной формации продолговатого мозга и полушарных структур мозга (в частности, передней поясной извилины и передних отделов гипоталамуса) на изменения ВЧД [17]. Также ранее было показано, что повреждение стволовых структур и лобных долей при ЧМТ может приводить к изменению активности симпатической нервной системы, влияющей на тонус артерий [18].
Особенностью ДАП является преимущественное повреждение подкорковых и стволовых структур мозга, участвующих в поддержании жизненно важных функций, в том числе регуляции церебрального сосудистого тонуса и АМК.
Цель настоящей работы — выявить анатомические повреждения глубинных структур мозга, оказывающие влияние на степень и длительность нарушений АМК в остром периоде тяжелого ДАП.
В анализ включены 37 пациентов с тЧМТ (3—8 баллов по шкале комы Глазго), находившихся на лечении в отделении реанимации НМИЦ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко в период с 2009 по 2014 г. Критериям включения соответствовали пациенты, которые по клиническим показаниям требовали мониторинга АД, ВЧД, ЦПД и у которых при выполнении МРТ головного мозга были выявлены признаки ДАП. Данные мониторинга сохранялись, анализировались и рассчитывались с помощью программного обеспечения ICM Plus. Всего в анализ включены 23 мужчины, 12 женщин, средний возраст которых составил 28±12,4 года. Семи пациентам данной группы была проведена декомпрессивная трепанация черепа в связи с диффузным отеком головного мозга.
В отделении реанимации и интенсивной терапии больным проводились ИВЛ, РаСО2 поддерживалось на уровне 35—45 мм рт.ст., РаО2 — не ниже 100 мм рт.ст., проводилась седация, аналгезия (пропофол 1—3 мг/кг/ч или мидазолам 10—30 мкг/кг/ч, фентанил 1—2 мкг/кг/ч). ЦПД поддерживалось выше 60 мм рт.ст. При ВЧД выше 20 мм рт.ст. использовали болюсное введение 15% маннитола (0,25—1 г/кг) или Гиперхаеса в дозе 2—3 мл/кг.
Для оценки глубины комы использовалась шкала комы Глазго (ШКГ) [19, 20]. Исходы ЧМТ оценивали по шкале исходов Глазго (ШИГ) [20, 21]. Повреждения мозга при ДАП оценивались по классификации, основанной на данных МРТ [22]. Локализация и уровень повреждения мозга оценивались по МРТ-классификации, предложенной Н.Е. Захаровой и соавт. [23].
Всем пациентам проводился мониторинг ВЧД согласно международным рекомендациям и протоколу ассоциации нейрохирургов РФ [7, 24]. Мониторинг ВЧД проводился с помощью монитора ICP Express Monitor Codman и датчика Codman MicroSensor («Jonson&Jonson Professional, Inc.», Raynham, США). Датчик ВЧД имплантировался в белое вещество мозга через трефинационное отверстие в проекции точки Кохера в премоторную зону субдоминантного полушария. Оценка АМК выполнялась с помощью мониторинга показателя реактивности мозговых сосудов PRx [10]. Длительность мониторинга PRx в среднем составила 7 сут. Оценивали также соотношение длительности периода нарушенной ауторегуляции к общей продолжительности мониторинга этого параметра.
Мониторинг АД проводился с помощью прямого измерения через артериальный катетер, установленный в лучевой, бедренной артериях или в тыльной артерии стопы.
На основании расчета среднего коэффициента PRx за весь период наблюдения при мониторировании ВЧД и ЦПД было выделено две группы пациентов:
1-я группа — с сохранной АМК — PRx [–1; 0];
2-я группа — с частично или полностью утраченной АМК — PRx (0; 1].
Характеристика пациентов каждой группы представлена в табл. 1.
1-ю группу составили 19 пациентов. У 16 (84,2%) из них причиной травмы было ДТП. У 15 (78,9%) пациентов при проведении МРТ было диагностировано повреждение ствола головного мозга. 2-я группа представлена 18 пациентами. У 15 из них причиной травмы было ДТП. Семи пациентам проведена декомпрессивная трепанация в связи с диффузным отеком головного мозга. У 15 (83,3%) пациентов этой группы при проведении МРТ визуализировалось повреждение ствола головного мозга.
Методы нейровизуализации. МРТ головного мозга проводилось на 3 Т томографе GE в стандартных режимах (T1, T2, FLAIR) и режимах SWI/Т2* GRE, DWI, что позволило оценить как ишемические, так и мелкие геморрагические очаговые повреждения. У каждого пациента, по данным МРТ, было оценено повреждение отдельных подкорковых структур и зон ствола головного мозга, являющихся проекциями основных нейромедиаторных систем мозга (рис. 1),
а также области поражения лобных долей (медиобазальные, полюсные и дорзолатеральные отделы). Статистические методы. Обработка данных проведена в пакете программ Statistica 8.0. («StatSoft Inc», США). Во всех случаях для статистической оценки были использованы непараметрические критерии. Для анализа качественных признаков применялся критерий Фишера (F), для оценки влияния анатомических факторов на риск развития нестабильной гемодинамики рассчитывались отношения шансов, чувствительность и специфичность каждого фактора. Результаты считались статистически значимыми при р<0,05.
Данные анализа МРТ показали, что у всех пациентов анализируемой выборки отмечались признаки диффузного повреждения мозга с вовлечением полушарных и у 29 (78,4%) из 37 пациентов — стволовых структур. Вместе с тем небольшая численность пациентов в группах с сохранной и нарушенной ауторегуляцией не позволила выявить достоверные отличия в исходах по ШИГ тяжести травмы по ШКГ. Группы не отличались между собой по половозрастным характеристикам. Локализация и глубина повреждений мозга, оцененных по классификациям Р. Фиршинга и соавт. [22] и Н.Е. Захаровой и соавт. [23], также значимо не различалась между группами сравнения (см. табл. 1).
Далее был проведен статистический анализ частоты встречаемости одно- или двустороннего повреждения каждой структуры мозга у пациентов с нарушенной (2-я группа) и сохранной (1-я группа) ауторегуляцией (табл. 2).
Статистический анализ данных показал, что у пациентов с травматическим повреждением мозга, сопровождающимся нарушениями АМК в остром периоде травмы, в целом повреждения ствола отмечались несколько чаще, чем в группе пациентов с нормальной ауторегуляцией. Среди изученных стволовых структур значительно чаще (р=0,02) у пациентов 2-й группы отмечалось структурное повреждение черной субстанции среднего мозга — структуры, являющейся источником дофаминергических проекций для неостриатума, поясной коры, обонятельных ядер, заднего гипоталамуса и миндалин мозга. Отношение шансов составило 5,333 (95% ДИ 1,252; 29,346), чувствительность 62,5% и специфичность 76,2%. Также выявлено более частое повреждение холинергической структуры – области ядра Мейнерта у пациентов с нарушенной ауторегуляцией (р=0,01), причем одно- или двустороннее повреждение этой области мозга имело достаточно высокую специфичность (81%) для пациентов данной группы. Дополнительно была оценена частота встречаемости сочетанного повреждения черной субстанции и ядра Мейнерта, которая значимо преобладала в группе с нарушенной ауторегуляцией (р=0,02). Отношение шансов составило 7,39 (95% ДИ 1,043; 65,37), чувствительность 43,8% и специфичность 90,5%.
Таким образом, анализ показал, что нарушение ауторегуляции мозгового кровотока у пациентов с ДАП головного мозга часто ассоциировано с наличием первичного повреждения черной субстанции, области ядра Мейнерта и их сочетанием (рис. 2).
Для анализа влияния повреждения подкорковых и стволовых структур мозга на параметр ауторегуляции кровотока (PRx) пациенты были разделены на три примерно равные по численности группы в зависимости от длительности периода утраченной ауторегуляции (PRx>0,2) относительно всего времени измерения: 1) менее 20% времени (n=17); 2) 20—34% времени (n=10); 3) 35% времени и более (n=10). Результаты данного анализа представлены в табл. 3.
Выявлено, что у пациентов с утраченной ауторегуляцией более 35% времени измерения несколько чаще присутствовало повреждение ствола. В этой группе пациентов значительно чаще встречались повреждения черной субстанции (р=0,05). Отношение шансов составило 5,6 (95% ДИ 0,785; 45,938), чувствительность и специфичность составили 70 и 70,6% соответственно. Также в данной группе отмечено более частое повреждение области ядра Мейнерта (р=0,04). Отношение шансов составило 7,6 (95% ДИ 1,006; 68,466), чувствительность и специфичность составили 70 и 76,5% соответственно.
Согласно результатам данного анализа, сохранились значимые различия в частоте повреждения черной субстанции, области ядра Мейнерта и их сочетания между крайними группами (при длительности нарушенной ауторегуляции менее 20% и более 35% времени измерения). Таким образом, наличие первичного повреждения ствола в области черной субстанции и базальных отделов переднего мозга (область ядра Мейнерта) вносит существенный вклад в нарушение механизмов АМК.
Предложенная нами гипотеза о влиянии определенных нейромедиаторных структур мозга в качестве центральных звеньев на АМК при тяжелой травме мозга ранее не была освещена в литературе. Полученные нами данные на модели ДАП могут быть объяснены накопленными ранее результатами изучения других заболеваний мозга человека (главным образом, нейродегенеративных) и предшествовавшими экспериментальными работами.
В настоящее время доказано, что многие нейромедиаторные системы могут оказывать влияние на кровоток посредством рецепторов, находящихся на капиллярах или периваскулярной глии. Такие эффекты, в частности, показаны для дофамина, у которого существует два типа рецепторов: D1- и D2-подобные рецепторы, первые из которых обладают вазорелаксирующим, а вторые — вазоконстрикторным эффектами. Дофамин у человека оказывает сужающее действие на крупные мозговые артерии и тем самым увеличивает линейную скорость мозгового кровотока [26].
Черная субстанция функционально относится к экстрапирамидной системе, поскольку участвует в регуляции мышечного тонуса при обеспечении двигательных функций. Наименее известны и изучены анатомические пути, посредством которых она влияет на вегетативные функции: дыхание, сердечную деятельность и тонус сосудов. Черная субстанция содержит два вида нейронов, одни из которых используют дофамин (pars compacta), а другие (pars reticulata) — глутамат. В ряде экспериментальных работ показано, что электрическая стимуляция pars compacta черной субстанции вызывает тахикардию и повышение артериального давления [25, 27—29]. Подобные данные указывают на то, что дофаминергические нейроны черной субстанции активируют центральный путь кардиоваскулярного депрессорного центра, посредством которого происходит ингибирование симпатических волокон, вызывающих сужение артерий и учащение сердцебиения.
Дофаминергические нейроны черной субстанции посылают проекции к системе базальных отделов переднего мозга, получившей название «расширенной миндалины». «Расширенная миндалина» тесно связана со структурами переднего мозга и ствола, вовлеченными в регуляцию сердечно-сосудистой системы [29, 30]. Стимуляция ее структур так же, как и стимуляция черной субстанции, приводит к подавлению кардиоваскулярных реакций [31, 32], что позволяет объединить их в единую регуляторную систему. Ранее проведенные исследования показали, что активность дофаминергических нейронов черной субстанции может регулироваться артериальными барорецепторами [33, 34]. Денервация барорецепторов приводит к снижению продукции и высвобождения дофамина в стриатум. Эти данные указывают на важный факт, что дофаминергические нейроны черной субстанции могут явиться частью длинного центрального барорецепторного рефлекторного пути, регулирующего уровень АД [35].
Существуют доказательства, что холинергические нейроны также участвуют в регуляции регионального мозгового кровотока [36, 37], причем этот механизм регуляции не зависит от регионарного метаболизма и системного А.Д. Активация холинергических волокон ядра Мейнерта и септального комплекса приводит к высвобождению ацетилхолина в коре и гиппокампе, что провоцирует увеличение мозгового кровотока в данных структурах. Диффузное увеличение кровотока в коре во время ходьбы ассоциировано с возбуждением вазодилатирующей системы базального ядра Мейнерта [36]. Активация холинергических нейронов базальных отделов переднего мозга может вносить вклад в повышение ВЧД и формирование плато-волн за счет вазодилатации [17].
Известно, что при ряде нейродегенеративных заболеваний головного мозга (болезнь Паркинсона, мультисистемная атрофия) также отмечаются нарушения ауторегуляции, что связывается с вегетативной дисфункцией [38]. Однако каждое звено вегетативной системы имеет свое представительство в ЦНС, в частности в стволе головного мозга. Клинической моделью для понимания роли черной субстанции в регуляции кровотока является болезнь Паркинсона — заболевание, характеризующееся прогрессирующей утратой дофаминергических нейронов черной субстанции. Экспериментальные работы, моделирующие данное заболевание, указывают на ослабление симпатического компонента регуляции АД и сердечного ритма при дегенерации черной субстанции [39].
Таким образом, в настоящей работе показано, что повреждение дофаминергической структуры черной субстанции и холинергической структуры области ядра Мейнерта у пациентов с ДАП ассоциировано с более выраженным и длительным нарушением ауторегуляции мозгового кровотока. Полученные данные указывают на существование у человека нейрогенных механизмов регуляции тонуса мозговых сосудов, вносящих вклад в изменение ВЧД. Повреждение этих регуляторных звеньев в результате травмы сопряжено с более тяжелым и длительным периодом нарушенной ауторегуляции мозгового кровотока, что может потребовать более продолжительного мониторинга и коррекции ВЧД.
Результаты работы показывают наличие различных паттернов повреждения мозга у пациентов с нарушенными и сохранными механизмами церебральной ауторегуляции при одинаковой тяжести и клинической форме ЧМТ. Полученные нами данные, с клинической стороны, косвенно подтверждают результаты ранее проведенных экспериментальных исследований относительно наличия прямых нейрональных механизмов регуляции тонуса сосудов. Однако эти данные следует интерпретировать с осторожностью, они являются предварительными и лишь приоткрывают завесу сложных механизмов регуляции мозгового кровотока при острой патологии мозга. Безусловно, необходимы дальнейшие, более развернутые исследования в данном направлении, в том числе для идентификации всех звеньев нейрональной регуляторной системы.
Работа поддержана грантом РФФИ № 16−04−01472.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
*e-mail: Ealexandrova.nsi@gmail.com
1960—1970-е годы ознаменовались интенсивным изучением мозгового кровообращения и ауторегуляции мозгового кровотока (АМК). Морфологические исследования позволили обнаружить нервные волокна в стенках мозговых сосудов от виллизиева круга и его ветвей до мельчайших артериол. Нервные клетки, волокна и рецепторы выявлены в соединительнотканных струнах, стабилизирующих артерии в ликворных каналах субарахноидального пространства. Богатой иннервацией обладают магистральные артерии, особенно развит нервный аппарат в области сифона внутренней сонной артерии. Наличие нервной регуляции мозгового кровообращения ни у кого не вызывает сомнений. Однако механизмы этой регуляции остаются невыясненными. Прежде всего непонятна природа центральных механизмов, участвующих в регуляции просвета мозговых сосудов. Одни предполагают, что функцию такого центра регуляции могут выполнять нейроны или их группы, которые находятся в самой коре, поблизости от артерий-эффекторов, другие ищут этот центр в ретикулярной формации, ядрах шатра и гипоталамусе.
Авторы провели исследование АМК у 37 пациентов с ДАП головного мозга, используя мониторинг коэффициента реактивности мозговых сосудов. Всех больных они разделили на две сравнимые по остальным показателям группы: с сохранной (19 больных) и с частично или полностью утраченной АМК (18). МРТ выявила в той и другой группах по 15 больных с повреждениями стволовых структур головного мозга. Статистический анализ с применением современного пакета программ обнаружил, что повреждение мозга в проекциях дофаминергической структуры черной субстанции и холинергической структуры в зоне безымянной субстанции ядра Мейнерта достоверно чаще встречались у пациентов с нарушенной АМК. Выявленная закономерность представляет не только теоретический интерес, но большое практическое значение.
Известно, что поражение черной субстанции и ядра Мейнерта патогномонично для болезни Паркинсона. Расстройствами АМК можно было бы объяснить усугубление состояния больных после хирургического лечения, осложнившегося пневмоцефалией. Исследования последних лет подтверждают изменение ауторегуляции при идиопатическом паркинсонизме. Однако это не обязательно расстройства АМК. Вероятно, центральные механизмы АМК устроены значительно сложнее, чем просто локализация их в указанных авторами структурах мозга.
Проблема, затронутая в данной статье, безусловно, требует дальнейшего более детального изучения. Результаты проведенной авторами работы заслуживают быть опубликованными.
А.Л. Кривошапкин (Москва)
С момента появления в начале 1950-х годов, искусственная вентиляция легких (ИВЛ) стала самым частым методом жизнеобеспечения, применяемым в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [1]. По данным литературы, ИВЛ используют у 33—82% пациентов ОРИТ [2]. Помимо осуществления газообменной функции, ИВЛ предотвращает переутомление дыхательной мускулатуры, противодействуя, таким образом, развитию феномена «респираторного обкрадывания», вызываемого интенсивной работой дыхательных мышц [3]. С точки зрения респираторной механики, ИВЛ представляет собой особую форму мышечного бездействия, при которой отсутствует электрофизиологическая активность диафрагмы, что способствует ее рагрузке, однако, одновременно, в результате цикличного раздувания легких, отмечается пассивное изменение длины миофибрилл [4]. Несмотря на возможности современных дыхательных аппаратов и соблюдение принципов проведения щадящей или «протективной» ИВЛ, проблема связанных с ней осложнений не теряет своей актуальности, поскольку сопряжена с увеличением затрат на лечение и госпитальной летальности [2, 5].
Уже в 1980-х годах прошлого столетия, врачи ОРИТ стали замечать, что у многих пациентов с дыхательной недостаточностью при увеличении работы дыхания и нагрузки на дыхательную мускулатуру развивалось состояние усталости диафрагмы. Эти наблюдения привели к возникновению гипотезы, что для предотвращения подобных последствий требуется период «диафрагмального отдыха», сопровождающийся полным подавлением активности диафрагмы, которого можно достигнуть с помощью принудительной механической вентиляции. Начиная с конца 1980-х начала 90-х годов в литературе стали появляется сведения, что принудительная ИВЛ сама по себе способна вызывать структурные и функциональные изменения в диафрагме идругих дыхательных мышцах. Впервые это было описано A. S. Kinsely et al., когда при микроскопическом исследовании диафрагмы у 13 умерших новорожденных, находившихся на ИВЛ в течение 12 и более дней до смерти, была выявлена атрофия мышечных волокон, жировая дистрофия миоцитов, отек внеклеточного пространства и лейкоцитарная инфильтрация. В контрольной группе из 26 пациентов, находившихся ИВЛ менее 7 суток, авторы не обнаружили подобных изменений [6]. Другими исследователями при гистологическом и биохимическом исследовании биоптатов диафрагм различных видов животных была обнаружена атрофия и ремоделирование мышечных волокон при длительной ИВЛ, что приводило к снижению сократительной способности диафрагмы [7—11]. В 2004 году T. Vassilakopoulos и B. J. Petrof предложили термин «вентилятор-индуцированная дисфункция диафрагмы» — (VIDD — Ventilator-Induced Diaphragm Dysfunction), описывающий одну из причин неудачного прекращения респираторной поддержки с формулировкой «loss of diaphragmatic forcegenerating capacity that is specifically related to the use of mechanical ventilation» («снижение сократительной способности диафрагмы, непосредственно связанное с использованием ИВЛ») [12]. Исследования на изолированных образцах ткани диафрагмы позволили предположить, что основные патофизиологические изменения при этом синдроме происходят на клеточном уровне. Это согласуется и с тем фактом, что у большинства пациентов, у которых не удавалось прекратить проведение ИВЛ, нервная импульсация к диафрагме в действительности была усилена, но при этом сократимость мышцы оставалась низкой [4]. Хотя свидетельства в пользу ИВЛ-индуцированного повреждения диафрагмы у животных были вполне убедительны, намного более сложной задачей представлялось подтверждение данного феномена у людей. Сложности в первую очередь были связаны с огромным количеством сопутствующих факторов, влияющих на диафрагмальную функцию (возраст, характер основного заболевания, лекарственная терапия, различные режимы ИВЛ), а также с техническими сложностями оценки диафрагмальной функции у больных в критических состояниях. Потребовалось несколько лет с момента первого упоминания об этом феномене в литературе до появления работ, результаты которых окончательно и однозначно подтвердили его развитие у пациентов ОРИТ. Лишь в 2008 году эти данные были опубликованы рабочей группой под руководством S. Levine. Авторы изучали биоптаты ткани диафрагмы, полученные от пациентов — доноров органов со смертью головного мозга, которые находились на ИВЛ в течение различного периода времени (от 18 до 69 часов) до момента забора органов. В контрольную группу были отобраны пациентов, которым проводились торакальные операции по поводу доброкачественных образований или рака легкого, при которых ИВЛ использовалась в течение 2—3 часов. В итоге, в тканях первой группы пациентов были обнаружены явные признаки дистрофии и атрофии мышечной волокон, снижение уровня глутатиона, увеличение экспрессии ферментов, вовлеченных в протеолиз мышечной ткани. Во второй группе изменения касались только увеличения концентрации маркеров окислительного стресса без структурных повреждений [13]. В дальнейшем, данные, подтверждающие возможность развития ИВЛ-индуцированного повреждения диафрагмы у человека были опубликованы и другими авторами [14, 15]. В 2011 году группа авторов из Нидерландов опубликовала работу, продемонстрировавшую, что даже непродолжительная ИВЛ достаточна для развития изменений, описанных S. Levine. Забор образцов мышечной ткани для изучения производился сразу после обнажения диафрагмы (контроль), а затем спустя 2 часа ИВЛ [16]. В результате оказалось, что, несмотря на отсутствие видимых морфологических изменений волокон диафрагмы, сила их сокращений снизилась примерно на 35% по сравнению с контролем. При этом, никаких изменений других скелетных мышц также не было обнаружено. На основании этих данных авторы делают вывод, что уже 2-х часовая принудительная ИВЛ приводит к развитию сократительной слабости диафрагмы [16]. Принимая во внимание тот факт, что функция диафрагмального нерва и нейромышечная передача не подвергалась каким-либо изменениям, возникновение сократительной слабости происходит именно на уровне мышечных волокон [2]. По данным B. Jung et al. диафрагмальная дисфункция встречается у 60—80% пациентов ОРИТ [17]. E. C. Goligher et al зафиксировали уменьшение толщины диафрагмы более чем на 10% при длительности ИВЛ более 4 суток у 50% пациентов [18]. Другие авторы указывают, что признаки диафрагмальной дисфункции обнаруживаются у 49% пациентов, скончавшихся в ОРИТ [19].
В настоящее время под термином ИВЛ-индуцированное повреждение диафрагмы (ИИДД) понимают сочетание атрофии и слабости сократительной функции диафрагмы, в основе которых лежат механизмы, вызываемые длительной ИВЛ [4]. Таким образом, представление об этом феномене значительно эволюционировало за последние 25 лет и продвинулось от описательного этапа к расшифровке механизмов, ответственных за его развитие, что стало возможным благодаря активному росту числа экспериментальных и клинических исследований.
Подтверждение того, что ИВЛ может быть причиной возникновения дисфункции диафрагмы у людей, способствовало активным поискам механизмов, ответственных за развитие этого феномена в надежде на то, что это создаст почву для его профилактики и терапии. Пусковые механизмы активации внутриклеточных каскадов повреждения диафрагмы и нарушения ее функции при длительной ИВЛ обьясняют по-разному. Например, R. T. Davis et al. показали, что 6-и часовая ИВЛ, в эксперименте, приводит к уменьшению кровотока в диафрагме на 75%, увеличивает экстракцию кислорода, а также нарушает нормальный ответ микроциркуляторного русла на увеличение нагрузки, что, по мнению авторов, может индуцировать окислительный стресс [20]. Другими исследователями делается акцент на особое функционирование мышечных волокон диафрагмы в процессе ИВЛ — пассивное растяжение волокон, находящихся в электрическом покое. Но, несмотря на описанные гипотезы, связь между процедурой ИВЛ и клеточными механизмами остается не до конца ясной [4]. В 2003 году было показано, что ИВЛ индуцирует развитие окислительного стресса, а он, в свою очередь — морфофункциональных изменений дыхательных мышц [21]. В дальнейшем, тот факт, что окислительное повреждение является одним из важных условием формирования повреждения диафрагмы, был подтвержден множеством клинических и экспериментальных исследований.
Одним из первых доказательств в пользу активации процессов окисления стали данные об увеличении активности фермента супероксиддисмутазы в диафрагме при ИВЛ, что было расценено авторами, как защитная реакция на развитие окислительного стресса [22]. Данные, обозначившие роль окислительного стресса в развитии атрофии иммобилизированных скелетных мышц были опубликованы ранее [23]. Как показали исследования, развитие окислительного стресса, в широком смысле, обусловлено снижением антиоксидантных резервов волокон диафрагмы [24] в сочетании с гиперпродукцией активных форм кислорода (АФК) и продуктов перекисного окисления, вследствие активации ряда прооксидантных ферментов (NADPH-оксидазы, ксантин-оксидазы, гем-оксигеназы) [25—27], а также митохондриальной дисфункции [28, 29]. Тот факт, что митохондрии являются основным источником АФК, впервые был установлен в исследованиях на животных, однако, в дальнейшем, подобные результаты были получены и подтверждены в клинических исследованиях [30—33]. По данным M. Picard et al. длительная ИВЛ приводит к снижению утилизации и накоплению в митохондриях мышечных волокон диафрагмы основных энергетических субстратов (жирные кислоты, глюкоза) с последующим нарушением функции дыхательной цепи [28], разобщению тканевого дыхания и гиперпродукции АФК [34]. Весомым доказательством в пользу этого факта, является то, что использование митохондриальных антиоксидантов у животных предотвращает активацию некоторых протеолитических систем и уменьшает выраженность морфологических изменений диафрагмальных волокон при длительной ИВЛ [35]. В связи с этим, на сегодняшний момент, ведущая роль в развитии окислительного стресса отводится именно митохондриальной дисфункции [4, 36, 37]. Принимая во внимание то, что биомаркеры окислительного повреждения волокон диафрагмы у крыс обнаруживались уже через 6 часов проведения ИВЛ, можно сделать вывод, что окислительный стресс развивается крайне быстро [32]. Развитие окислительного стресса приводит к формированию характерных морфофункциональных изменений, вследствие угнетения активности основных каскадов синтеза белка [38, 39], а также активации основных внутриклеточных протеолитических систем — кальпаиновой [40], каспазной [41, 42], убиквитинпротеасомной [43], аутофагально-лизосомальной [44—46] уже после 12 часов ИВЛ. Значение вклада каждой из протеолитических систем остается предметом для споров, однако их активация, в том числе и взаимная, приводит к снижению мышечной массы диафрагмы и развитием ее сократительной дисфункции [4]. Наиболее неоднозначна роль аутофагии. Некоторые авторы полагают, что на ранних этапах развития ИИДД, аутофагия может являться защитным механизмом, утилизирующим поврежденные митохондрии [46]. В некоторых работах было показано, что помимо активации протеолитических систем, АФК снижают чувствительность сократительных белков к ионам кальция [4]. Угнетение синтеза белка может усугублять морфологические изменения в течение нескольких дней или недель ИВЛ, но в связи с тем, что клинические проявления дисфункции диафрагмы, по разным данным, возникают уже после 12-24 часов от начала ИВЛ, активация протеолиза, по-видимому, играет в ее патогенезе значимую роль [2], а морфофункциональные проявления развиваются, главным образом, вследствие увеличения активности протеолиза. Точкой приложения активированных протеолитических систем являются структурные и сократительные компоненты саркомера: актин, миозин, титин, небулин [48, 49]. В эксперементальных работах была показана последовательность действия протеолитических систем — вначале происходит разрушение актин-миозиновых комплексов (сократительный аппарат) под действием активных каспаз в сочетании с повреждением титина и небулина (структурных белков) активированными кальпаинами [40, 41]. Поврежденные (в том числе под действием АФК) белки саркомераутилизируются убиквитин-протеасомной и аутофагально-лизосомальной системами [45, 46]. По некоторым данным, внезапное возобновление нагрузки на мышечную ткань после длительного периода бездействия (так называемая — «breakthrough diaphragmatic activity» — «прорывная» активность диафрагмы) может сопровождаться повреждением мышечных волокон и усиливать выраженность изменений дыхательных мышц при поспешном переводе пациента на самостоятельное дыхание после длительного периода ИВЛ [50]. Ультраструктурное повреждение сократительного аппарата саркомеров приводит к нарушению процесса сокращения мышечных волокон диафрагмы — развитию сократительной дисфункции [51]. Влияние провоспалительных цитокинов и сигнальных систем В работах некоторых авторов продемонстрировано, что окислительный стресс приводит к активации сигнальных путей Nf-kB [52] и JAK/STAT [53], однако их роль в развитии диафрагмального поврежедения остается изученной не до конца. Группой исследователей под руководством W. J. M. Schellekens было описано увеличение концентраций интерлейкина-6 и -1β, фактора некроза опухоли aльфа и активация Toll-like рецепторов 4-го типа (TLR-4) в миоцитах диафаргмы при длительной ИВЛ. Авторы полагают, что активация TLR-4 может являться общим механизмом для ИВЛ-индуцированной и сепсис-индуцированной диафрагмальной дисфункции [54]. По другим данным, связующим звеном может также являться Nf-kB-сигнальный путь. [55]. Также в волокнах диафаргмы были выявлены изменения в экспрессии VEGF (vascular endothelial growth factor) и HIF-1a (hypoxia-inducible factor 1a), однако их влияние на патогенез VIDD на сегодняшний момент не определено [56]. Подводя итог обсуждению патогенеза ИИДД, стоит отметить, что, несмотря на преобладающее количество данных, описавших влияние окислительного стресса и протеолиза в волокнах диафрагмы, нельзя исключить и другие механизмы развития дисфункции диафрагмы [57, 58]. Клинические проявления ИИДД С физиологической точки зрения, диафрагмальная дисфункция есть не что иное, как невозможность создания диафрагмой, вследствие различных причин, необходимого инспираторного давления для адекватного осуществления спонтанной вентиляции [59]. Клинически слабость дыхательной мускулатуры может проявляться как уменьшением дыхательного объема, так и увеличением частоты дыхания и времени вдоха, при этом может отмечаться дискоординация работы дыхательных мышц и/или участие в акте дыхания дополнительной дыхательной мускулатуры [60]. Первичная диагностика диафрагмальной дисфункции основывается на невозможности перевести пациента на самостоятельное дыхание при условии отсутствия какой-либо другой причины, обьясняющей необходимость продления ИВЛ. В связи с этим, только после того, как самые вероятные причины диафрагмальной дисфункции будут исключены, необходимо задуматься, не является ли она следствием механической вентиляции.
С позиций дифференциальной диагностики, ИВЛ-индуцированная дисфункция диафрагмы является диагнозом исключения. Заподозрить развитие этого явления можно в случае, если после периода принудительной ИВЛ у пациента возникает слабость дыхательной мускулатуры, при этом другие возможные причины сократительной слабости исключены. В то же время, необходимо учитывать, что ИИДД может утяжелять уже имеющееся повреждение диафрагмы иной этиологии. Так, например, кардиохиругические вмешательства являются наиболее частой причиной послеоперационного паралича диафрагмы в связи с прямым механическим (при выделении внутреней грудной артерии) или термическим (холодовая кардиоплегия) повреждением диафрагмального нерва. В большинстве случаев парез диафрагмы после кардиохирургического вмешательства является односторонним, но также возможно и двустороннее повреждение [61]. Продолжительные хиургические вмешательства любого профиля, связанные с проведением длительной принудительной ИВЛ, могут быть чреваты развитием ИИДД в послеоперационном периоде. Дифференциальную диагностику повреждения диафрагмального нерва и ИИДД можно провести с использованием электронейромиографии (ЭНМГ): в первом случае нарушения возникают в мышечных волокнах, а проводимость импульса по диафрагмальному нерву остается в норме [62]. По данным литературы, сепсис, в том числе и на начальных этапах развития [63], является независимым фактором, оказывающим негативное влияние на структурно-функциональное состояние диафрагмы. B. Jung et al. описали, что развитие сепсиса у пациентов на ИВЛ приводит к двухкратному усилению атрофии и сократительной слабости диафрагмы [64]. Учитывая и тот факт, что сократительная слабость диафрагмы может развиваться вследствие кардиогенного шока [65], некоторыми исследователями предлагается расценивать ее как проявление синдрома полиорганной недостаточности после критических состояний [63]. У больных, находящихся на лечении в ОРИТ, наблюдается высокий риск развития полинейропатии и миопатии критических состояний, обьединяемых в западной литературе в понятие ICUAW (Intensive Care Unit Acquired Weakness — слабость, приобретенная в отделении интенсивной терапии) [66, 67]. Развивающаяся при этом мышечная дисфункция помимо периферической скелетной мускулатуры затрагивает и диафрагму, усиливая ее сократительную слабость [67]. Описанные выше факторы могут оказывать влияние на длительность ИВЛ, а также снижать вероятность успешного отлучения пациента от респираторной поддержки. Влияние лекарственных препаратов Некоторые из широко используемых в ОРИТ препаратов способны оказывать негативное воздействие на структурно-функциональное состояние диафрагмы.
Севофлюран является широко применяемым в анестеиологии ингаляционным анестетиком с органопротективным эффектом, который достигается во время пре- и пост-ишемического прекондиционирования [68]. Однако его влияние на структуру и функцию диафрагмы оставалось ясным не до конца. Результаты исследования T. Breuer et al. показали, что применение севофлурана (в дозе 1 МАК) приводит к развитию сократительной слабости диафрагмы у крыс, а также активации сигнальных путей атрофии на фоне отсутствия признаков окислительного стресса как при ИВЛ, так и при спонтанной вентиляции [69]. Подобные данные были получены X. J. Zhang et al. при использовании пропофола у пациентов во время анестезиологического пособия [70]. T. Breuer et al. продемонстрировали, что дексмедетомидин не влияет на выраженность окислительного стресса, протеолиза и атрофии диафрагмы, но при этом значительно снижает ее сократительную силу [71]. Для более глубокого понимания влияния описанных препаратов на функцию диафрагмы, а также разработки протоколов их применения в ОРИТ необходимы дальнейшие исследования, однако имеющиеся результаты уже сейчас могут иметь практический смысл.
В эксперементальном исследовании D.Testelmans et al. было показано, что применение рокурония усиливает выраженность ИИДД при 24-часовой ИВЛ, в то время как цисатракурий не оказывает значимого влияния на функцию диафрагмы [72, 73].
По одним данным, ГКС (независимо от дозы) способны ухудшать функцию диафрагмы у животных при длительной ИВЛ в различных режимах [74, 75]. Однако, группой под руководством К. Maes было описано, что применение метилпреднизолона (30 и 80 мг/кг/день в/м) у крыс предупреждает развитие ИИДД при длительной ИВЛ [76]. Интересно, что применение низких доз (5 мг/кг) только ухудшало структурно-функциональное состояние диафрагмы, даже в большей степени, чем просто принудительная вентиляция [77]. Опубликованные данные не позволяют сделать однозначный вывод касательно влияния ГКС на структурно-функциональное состояние диафрагмы, что требует дальнейшего научного поиска.
Для оценки состояния дыхательных мышц в процессе самостоятельного дыхания пациента через эндотрахеальную или трахеостомическую трубку можно использовать индекс RSBI (Rapid Shallow Breathing Index — индекс частого поверхностного дыхания), расчитываемый как отношение частоты дыхания к дыхательному объему в литрах. Значения RSBI <100, по данным литературы, говорят о готовности пациента к прекращению респираторной поддержки [78]. В некоторых современных респираторах встроены инструменты оценки состояния дыхательных мышц в процессе вспомогательной вентиляции легких с помощью показателей MIP (Maximal Inspiratory Pressure — максимальное давление вдоха) и Р0.1 (окклюзионное давление 0,1 секунды вдоха) [78]. Необходимо понимать, что данные показатели позволяют оценивать функцию всех дыхательных мышц, но не изолированно диафрагмы. Вместе с тем, описывается возможность мониторинга трансдиафрагмального давления как при спонтанном дыхании (Pdi) [78], так и во время электро- или магнитостимуляции n.phrenicus (TwPdi) [78, 79]. В настоящий момент, по рекомендациям Американского Торакального общества, диафрагмальная дисфункция определяется при снижении TwPdi <11 мм рт. ст. [62]. Однако, для измерения данных показателей требуется наличие специали зированных балонных зондов, что не всегда доступно в рутинной практике. По данным A. C. Watson et al. для косвенной оценки функции диафрагмы можно использовать давление, измеренное при стимуляции n.phrenicus напрямую в трахеостомической или эндорахеальной трубке (TwPtr –twitch tracheal airway pressure), при отсутствии у пациента выраженных рестриктивных нарушений [80]. Кроме того, экскурсия диафрагмы может быть оценена с помощью таких методик как рентгеноскопия, рентгенография, МР-визуализация [78, 81]. Нельзя не добавить, что лучевые методики визуализации имеют значительные технические ограничения для рутинного использования в клинической практике, а также низкую специфичность. Например, в случаях, когда высокое стояние купола диафрагмы обусловлено пневмонией и/или ателектазом легкого [78]. Отдельное внимание в литературе уделяется мониторингу электрической активности диафрагмы (EAdi) с использованием внутрипищеводных датчиков по методике «NAVA» (neurally-ajusted ventilator assist) («MAQUET Holding B.V. & Co. KG», Германия). Среди эффектов данного режима в литературе описываются улучшение синхронизации пациента с респиратором [82], возможность оценки сократительной функции диафрагмы по уровню EAdi, что по мнению исследователей позволяет увеличить успешность отлучения пациента от респиратора [83, 84]. В работе M. Dres и A. Demoule описывается возможность расчета индекса Vt / EAdi для оценки способности диафрагмы «конвертировать» респираторный драйв в дыхательный обьем. Высокие значения показателя говорят о достижении пациентом целевого Vt при относительно низкой EAdi, в то время как его низкие значения указывают на невозможность обеспечения адекватной альвеолярной вентиляции вследствие диафрагмальной дисфункции [59]. По данным R. Di Mussi et al., применение NAVA после длительной принудительной ИВЛ, способно улучшать функцию диафрагмы в сравнении с PSV (pressure support ventilation –вентиляция с поддержкой давлением) [85].
В настоящий момент, лишь УЗИ, сочетающее в себе простоту использования, невысокую стоимость и возможность ежедневного прикроватного использования, является методом выбора для оценки функции диафрагмы в ОРИТ. Впервые данные, показавшие возможности УЗИ в диагностике ИИДД были опубликованы в исследовании H. B. Grosu et al. [86]. Авторы описали уменьшение толщины мышечного слоя диафрагмы на 6% за каждые сутки проведеннные пациентом на ИВЛ. T.Schepens et al. показали, что толщина диафрагмы начинает уменьшаться уже после 24 часов ИВЛ, достигая максимума на 3-и сутки [87]. Линейную зависимость между длительностью респираторной поддержки и уменьшением толщины диафрагмы показали M. Zamboon et al. [88]. Используя стандартный М-режим УЗИ, можно обследовать диафрагму и оценить дыхательную экскурсию через акустические окна нижних межреберных промежутков и под мечевидным отростком. При этом, уменьшение величины экскурсии диафрагмы менее 25 мм предлагается расценивать как проявление сократительной слабости [89], однако по данным M. Umbrello et al. данный показатель следует рассматривать у пациентов исключительно во время попыток самостоятельного дыхания, а не при вспомогательной вентиляции [90]. S. Spadaro et al. предложили использовать индекс D-RSBI (diaphragmatic-RSBI), расчитываемый как отношение частоты дыхания к абсолютному значению экскурсии диафрагмы, измеренной с помощью УЗИ. По мнению авторов, значение D-RSBI < 1,3 может являться предиктором успешного отлучения от респиратора [91]. Группа исследователей под руководством G.Ferrari разработала индекс DTF (Diaphragm thiсkness fraction — фракция уменьшения толщины диафрагмы) для оценки ее функционального состояния и готовности пациента к отлучению от аппарата ИВЛ [93]. Расчет индекса производится по формуле: DTF=((Толщина в конце вдоха–Толщина в конце выдоха))/(Толщина в конце выдоха) 100%. Полученные авторами данные продемонстрировали, что, у пациентов, успешно отлученных от респиратора значения DTF были достоверно выше, нежели у пациентов, потребовавших продолжения ИВЛ. Авторы полагают, что значение DTF>36% может являться критической точкой, определяющей успешность прекращения респираторной поддержки [92]. В исследовании E. DiNino et al. из 49 успешно отлученных пациентов 88% пациентов имели DTF 30% [93]. Широкое внедрение УЗИ в ОРИТ, позволило разработать не только новые показатели оценки функции диафрагмы, но и модифицировать имеющиеся. Так, в работе, опубликованной P. Pirompanich и S. Romsaiyut, совместное использование индексов RSBI и DTF значительно увеличивало чуствительность этих показателей прогноза успешного отлучения пациентов от респираторa [94]. Возможность ежедневного прикроватного УЗИ мониторинга структурно-функционального состояния диафрагмы была описана E. C. Goligher et al. [95]. Авторы показали, что как уменьшение, так и увеличение толщины диафрагмы ассоциированно с низкими значениями DTF, т. е. с развитием сократительной дисфункции. Среди потенциальных причин увеличения толщины диафрагмы авторами описываются ее воспалительный или гидростатический отек. При этом было описано уменьшение сократительной активности диафрагмы при использовании принудительных режимов вентиляции или увеличении давления поддержки в режиме PSV [96]. Для ответа на вопрос, каким образом может быть связано увеличение толщины диафрагмы и ее сократительная дисфункция необходимо сочетать УЗИ с морфологическим исследованием диафрагмы, считает T. Vassilakopoulos [97]. Таким образом, для клиницистов наиболее доступной и информативной методикой диагностики ИИДД является возможность оценки подвижности диафрагмы с помощью простого ультразвукового исследования, благодаря чему можно получить хотя и косвенный, но доступный параметр, который при отсутствии других возможных причин развития слабости диафрагмы свидетельствет в пользу ИИДД. Причина ее развития должна определяться исходя из данных анамнеза, клинической картины и результатов дополнительных исследований. Неудачные попытки отлучения от ИВЛ наблюдаются у 20% пациентов, а время, затрачиваемое на процедуру отлучения, может занимать до 40% от общего времени, проведенного пациентом на ИВЛ [98, 99]. В связи с этим крайне остро стоит вопрос о профилактике и коррекции ИИДД.
Несмотря на то, что в последние годы сведения о патогенезе ИИДД существенно расширились, до сих пор не существует единого подхода к профилактике и рекомендаций по лечению пациентов с развитием данного синдрома. В связи с этим ниже будут обсуждаться методы, которые, хотя, не являются общепринятым стандартом, но имеют обоснованную патофизиологическую базу, подтвержденную эксперементальными исследованиями.
Согласно современным представлениям, применение режимов вентиляции, допускающих собственную сократительную активность диафрагмы способно уменьшать выраженность ИИДД. C.S. Sassoon et al. показали преимущества подобных режимов для сохранения сократительной силы диафрагмы в сравнении с принудительной вентиляцией [100], при этом было отмечено, что использование PEEP не влияет на развитие ИИДД независимо от выбранного режима ИВЛ [101]. Рядом авторов описаны преимущества режима PSV (поддержки давлением) в контексте воздействия на диафрагму при длительной ИВЛ [102, 103], однако необходимо иметь в виду, что высокие значения давления вдоха могут оказывать негативное влияние на дыхательную мускулатуру [96]. При сравнении эффективности режимов PSV и NAVA после периода контролируемой ИВЛ было показано, что последний способствовал улучшению параметров функции диафрагмы, в то время, как в группе пациентов с PSV эти показатели не изменились [85]. Использование режима NAVA увеличивает шансы на успешное отлучение от ИВЛ, но его способность тормозить развитие окислительного стресса, ремоделирования и атрофии мышечных волокон требует дальнейшего изучения. В 2010 году было проведено исследование по изучению адаптивной поддерживающей вентиляции (ASV) на развитие ИИДД у поросят [104]. После 72 часовой принудительной ИВЛ трансдиафрагмальное давление снижалось на 30%, а в ткани диафрагмы наблюдались явления атрофии, в то время как вентиляция в режиме ASV не приводила к подобным изменениям. Однако, клинических исследований, описывающих влияние данного режима на функцию диафрагмы, не проводилось. По данным В. Jung et al., проведение ИВЛ в режиме умеренной гиперкапнии и респираторного ацидоза, вероятно, способно предупреждать развитие ИИДД у животных, в сравнении с ИВЛ, поддерживающей нормальные значения РаСО2 и рН. [105]. Подобные результаты опубликовали также W. J. M. Schellekens et al. [106]. Однако, прикладная ценность этих данных должна оцениваться в дальнейших клинических исследованиях. Понимание того факта, что ИВЛ может являться причиной развития диафрагмальной дисфункции, привело к формированию концепции диафрагма-протективной вентиляции легких. Ключевым моментом данной методики, сформулированной L. M. Heunks и C. Ottenhejm, является тот факт, что как недостаточная, так и чрезмерная инспираторная нагрузка на дыхательные мышцы, вследствие нерациональной респираторной поддержки, может оказывать негативное влияние на их функцию, увеличивая время пребывания пациентов в ОРИТ [107]. По мнению некоторых исследователей, перспективным методом респираторной терапии, положительно влияющим на функцию диафрагмы при длительной ИВЛ может явиться высокочастотная осцилляция грудной клетки с помщью специального жилета, ранее показавшая свою эффективность при лечении различных заболеваний легких. Для подтверждения данной гипотезы необходимы дальнейшие исследования [108].
Медикаментозное воздействие: антиоксиданты и ингибиторы протеолиза, «инотропная» поддержка. Принимая во внимание тот факт, что оксидативный стресс является крайне значимым и инициальным звеном патогенеза ИИДД, а активация протеолиза поддерживает процесс нарушения функции диафрагмы, использование антиоксидантов и ингибиторов протеолитических систем в качестве медикаментозной терапии кажется оправданным [109]. При этом имеются данные исследования группы K. P. Howe et al., показавшие эффективность клинического применения антиоксидантов для сокращения длительности ИВЛ [110]. Необходимо помнить, что на данный момент нет достоверных аргументов в пользу того, что положительные эффекты, достигаемые подобной терапией, являются результатом специфического действия препаратов данных групп. Другой возможной стратегией, направленной на увеличение мышечной силы диафрагмы, может быть воздействие непосредственно на сократимость дыхательной мускулатуры. W-Y. Kim et al. описали улучшение сократительной активности диафрагмы у пациентов с диагностированной ИИДД при применении теофиллина, однако данных крупных исследований, подтвердивших клиническую эффективность теофиллина на данный момент не опубликовано [111]. С целью влияния на сократительную функцию дыхательной мускулатуры можно использовать и кальциевые сенситайзеры, в частности, левосимендан, способный, оказывать положительный инотропный эффект на диафрагму у животных [112, 113]. В 2012 году J. Doorduin et al. опубликовали клиническое исследование по оценке эффекта левосимендана на сократимость диафрагмы [114]. При этом было установлено, что сократительная функция диафрагмы у пациентов, которым проводились инфузии препарата, была выше, чем в контрольной группе. Таким образом, использование левосимендана является многообещающим подходом в борьбе с сократительной дисфункцией диафрагмы, однако необходимы дальнейшие клинические испытания, в частности изучение его эффектов во время процедуры перевода с ИВЛ. Немедикаментозное воздействие: электростимуляция диафрагмы Сведения о положительном эффекте электростимуляции на структуру и функцию диафрагмы при проведении длительной ИВЛ появились еще в 1999 г. Авторами описано применение имплантированного двустороннего стимулятора диафрагмального нерва у 49-летнего мужчины с травмой спинного мозга на уровне C2. Был сделан вывод, что отсутствие сократительной активности диафрагмы приводит к ее атрофии, которая может быть нивелирована получасовыми периодами ежедневной электростимуляции диафрагмального нерва [115]. Ряд экспериментальных исследований показал положительное влияние стимуляции диафрагмального нерва на структурно-функциональное состояние диафрагмы животных [116, 117]. В частности, в исследовании T. Breuer et al. Двусторонняя стимуляция диафрагмальных нервов, имитирующая спонтанное дыхание во время глубокой седации, позволила добиться адекватной вентиляции в режиме PSV, улучшив при этом метаболические показатели волокон диафрагмы [118] В 2014 г B. Ahn et al. опубликовали результаты исследования, показавшего что интраоперационная электростимуляция способна увеличивать сократительную силу диафрагмы у пациентов в послеоперационном периоде [119]. Другими авторами описывалось положительное воздействие интраоперационной стимуляции диафрагмы (в том числе и с помощью штатного электрокардиостимулятора [120]) на развитие окислительного стресса и сократительной силы диафрагмы [121]. Возможность интраоперационной установки временных электродов для стимуляции диафрагмы и проведения электромиографии в постоперационном периоде у пациентов во время абдоминальных или торакальных вмешательств было описано в исследовании R.P. Onders et al. Авторы полагают, что установка временных электродов, у пациентов высокого риска длительной вентиляции может оказаться ценным инструментом для предотвращения развития послеоперационной диафрагмальной дисфункции, а также снижать стоимость лечения «трудно отлучаемых» пациентов [122]. Ведущими направлениями будущих исследований, по мнению ряда специалистов, является определение показаний и противопоказаний для проведения подобной процедуры.
ИИДД является специфическим осложнением ИВЛ, доказательства существования которой были получены как в клинических, так и в эксперементальных исследованиях. Учитывая, что необходимость в механической поддержке испытывают 30—80% больных в ОРИТ, а даже 6—8-и часовая искусственная вентиляция может способствовать развитию значительной слабости диафрагмы, можно сделать вывод, что ИИДД является крайне актуальной проблемой у большинства пациентов. В патогенезе ИИДД важную роль играют оксидативный стресс, протеолиз, митохондриальная дисфункция, а также пассивное перерастяжение волокон диафрагмы. Типичная клиническая картина, при которой следует заподозрить развитие ИИДД — это ситуация, при которой попытка перевести пациента на самостоятельное дыхание закончилась неудачей, при исключении других возможных причин. Наиболее информативным и доступным методом диагностики ИИДД является УЗИ, позволяющее прикроватно, неинвазивно и многократно оценивать структурно-функциональное состояние диафрагмы (сократимость и толщину). Несмотря на то, что на данный момент, не разработаны стандарты по ведению пациентов с установленной ИИДД, наиболее перспективным подходом, по-видимому, является попытка сохранения спонтанного дыхания или использование новейших вспомогательных режимов вентиляции. Тем не менее, и эти подходы до конца не решают проблему и требуют дальнейших клинических испытаний. Убедительных данных о клинической эффективности медикаментозной терапии ИИДД на сегодняшний момент не получено. Наиболее перспективными методами медикаментозной терапии, описываемым на данный момент, может быть использование кальциевых сенситайзеров и антиоксидантов. В ряде публикаций было отмечено положительное влияние электростимуляции на состояние диафрагмы, в связи с чем требуется разработка клинических протоколов использования различных вариантов данной методики. Дальнейший поиск и обоснование факторов риска, связанных с развитием ИИДД, разработка оптимальных стратегий вентиляции, развитие физиотерапевтичеких и диагностических методов, а также консолидация работы разнопрофильных специалистов (неврологов, пульмонологов, анестезиологов, реаниматологов, хирургов и других) могут помочь в решении этой проблемы.
Поступила 10.04.18
