NSICU.RU neurosurgical intensive care unit
сайт отделения реанимации НИИ им Н.Н. Бурденко

Резюме

Критическое состояние - это состояние, требуещее замещения поврежденных функций жизненно важных органов и систем средствами и методами интенсивной терапии. Критическое состояние, являясь выраженным стрессом, приводит к изменению функции соматотропной оси. В течение первых нескольких суток – во время острой фазы критического состояния - уровень гормона роста (ГР) возрастает, а уровень инсулин-подобного ростового фактора-I (IGF-I) снижается. Если критическое состояние продолжается более недели, то оно переходит в хроническую фазу, при которой ГР снижается, а IGF-I остается низким. Это расценивается как развитие соматотропной недостаточности (СТН). Так происходит у больных общехирургического или соматического профиля. Для пациентов с различными варантами повреждения головного мозга в острой фазе критического состояния высоко вероятно развитие СТН, с отсутствием адекватного ответа соматотропной оси в виде увеличения уровня ГР. СТН в настоящее время рассматривается как показание для заместительной терапии ГР.

Клиническая и лабораторная диагностика СТН при критических состояниях затруднена. Снижение уровней ГР и IGF-I не могут служить достоверными критериями СТН. Для ее точной диагностики необходимо проведение провокационных тестов. Инсулиновый тест в настоящее время является «золотым» стандартом диагностики.В клинической практике для заместительной терапии используется рекомбинантный ГР, который был синтезирован в 1985 году. Первоначальный энтузиазм его использования при критических состояниях угас после исследований Takala J с соавторами в конце 90-х годов, когда было показано, что терапия ГР ухудшает исходы. Позднее результаты этого иследования были пересмотрены. Причинами негативного влияние ГР на исходы являлись применение ГР в неадекватно больших дозах, и в ряде наблюдений – использование ГР при нормальной реакциии соматотропной оси. После этого интерес к терапии ГР возобновился, и в ряде исследований были получены обнадеживающие результаты.Выполненный обзор литературы посвящен строению и функционированию соматотропной оси, методам диагностики соматотропной недостаточности и принципам терапии ГР пациентов в критическом состоянии.

Введение

В клинической практике для заместительной терапии используется рекомбинантный гормон роста (ГР), который был синтезирован в 1985 году. Его применение у пациентов в критическом состоянии, является противоречивым. Однако в последние годы интерес к терапии ГР возобновился, и в ряде исследований были получены обнадеживающие результаты. Выполненный обзор литературы посвящен строению и функционированию соматотропной оси, методам диагностики соматотропной недостаточности и принципам терапии ГР пациентов в критическом состоянии.

Соматотропная ось ГР синтезируется, накапливается и секретируется соматотропными клетками передней доли гипофиза в ответ на выброс соматотропин-релизинг-гормона (соматокринин, соматолиберин). Секреция ГР прекращается при воздействии на соматотропные клетки соматотропин-ингибитор-гормона (соматостатин). Соматокринин и соматостатин синтезируются в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса и доставляются к соматотропным клеткам аденогипофиза по портальной венозной системе. Соматотропные клетки располагаются в латеральных участках передней доли гипофиза [9]. Физиологическими стимулами секреции ГР являются стресс, глубокий сон, гипогликемия, активная физическая нагрузка и повышение в плазме уровней аргинина, инсулина и половых гормонов, а также - цитокинов [2,19,21,45]. Кроме этого, уровень ГР повышается под воздействием некоторых лекарственных препаратов, например, леводопы и клофелина [36]. Секреция ГР существенно уменьшается или прекращается при гипергликемии, ожирении, увеличении уровня глюкокортикостероидных гормонов [25]. При критических состояниях ответ соматотропных клеток гипофиза на физиологические стимулы может отсутствовать [51]. Секреция ГР происходит периодически, что обуславливает существенное колебание уровня ГР в плазме [41]. В течение суток обычно бывает около 5 пиков с повышением уровня ГР до от 5 до 45 нг/мл [47]. Наиболее значимое увеличение ГР наблюдается спустя час после засыпания. В остальное время концентрация ГР снижается ниже 5 нг/мл. С возрастом секреция ГР уменьшается. Так, если у подростков суточная секреция ГР составляет около 700 нг, то у взрослых она снижается примерно в два раза, составляя приблизительно 400 нг [20].

Основной физиологический эффект ГР заключаются в обеспечении нормального пропорционального роста. При дефиците ГР в детском возрасте развивается нанизм, при его избытке в пребурбетатном периоде – гигантизм, а в постпубертатном– акромегалия. Акромегалия характеризуется увеличением костей лица и конечностей, увеличением размеров сердца, печени и почек, мышечной слабостью, увеличением веса, развитием кардиомиопатии, сахарного диабета и новообразований различной локализации [39]. При акромегалии смертность в 2-4 раза выше, чем в общей популяции [39].

В результате регуляции ГР метаболизма увеличивается синтез белка, азотистый баланс становится положительным, происходит липолиз, уменьшается захват глюкозы в печени, увеличивается резистентность к инсулину, происходит задержка ионов кальция [32]. В результате увеличивается мышечная масса и возрастает ее сила, улучшается липидный профиль, создаются условия оптимального функционирования сердечно-сосудистой системы, повышается ресурс иммунной системы, нормализуется психоэмоциональный фон, возрастает плотность костей [8,38,40,43]. Считается, что эти эффекты опосредованы IGF-I (соматомедин), который синтезируется в периферических тканях, преимущественно в печени, под влиянием ГР. Структурно и физиологически IGF-I напоминает инсулин, поэтому его и назвали «инсулин подобным ростовым фактором». ГР является короткоживущим соединением, в отличие от IGF-I [45]. Это частично объясняет физиологически более важную роль IGF-I. Однако нельзя исключать и вероятность прямых эффектов ГР на метаболические процессы [10]. Более того, наличием самостоятельных эффектов ГР и IGF-I, вероятно, можно частично объяснить разнонаправленное – проинсулиновое и антиинсулиновое - действие ГР [32]. Схематично взаимодействие ГР, IGF-I и инсулина выглядит следующим образом: уровень IGF-I увеличивается под влиянием как ГР, так и инсулина, а увеличение уровня IGF-I приводит к уменьшению уровней и ГР, и инсулина [10]. Вместе с этим, ГР вызывает резистентность к инсулину и, следовательно, гипергликемию [10,62].

Вместе с IGF-I выделяют IGF-II и IGF-III. Структурно и функционально они похожи, но есть ряд отличий. Например, на уровень IGF-II не оказывает влияния ГР. ГР и инсулин подобные ростовые факторы находятся в связанном с белками состоянии, поэтому выделяют белок, связывающий ГР (GHBP) и белки, связывающие инсулин подобные ростовые факторы (IGFBP-I, II, III, IV, V, VI). Считается, что IGF-I связан в плазме с IGFBP-III. IGFBP способны регулировать биологическую активность IGF-I, в зависимости от метаболических условий ингибируя или усиливая его эффекты [46]. Возможно, что именно IGFBP обеспечивают связь между инсулином и IGF-I, поскольку инсулин подавляет синтез некоторых IGFBP в печени [46]. Еще более усложняется ситуация, когда изменяется экспрессия рецепторов к ГР и IGF-I в периферических тканях.

Соматотропная ось при критическом состоянии. Автором теории разделения критического состояния на острое и хроническое, с точки зрения нейроэндокринного ответа, является Greet Van den Berghe [58]. Критическое состояние - это состояние, при котором требуется замещение средствами и методами интенсивной терапии поврежденных функций жизненно важных органов и систем. Без этого выживание пациента невозможно. Критическое состояние, которое может быть вызвано травмой, агрессивной хирургией или декомпенсированной соматической патологией, является выраженным стрессом. Если восстановления витальных функций не происходит в течение первых нескольких дней, то критическое состояние переходит из острого в хроническое [58]. Уже с первых часов острой фазы критического состояния уровень ГР значительно возрастает. Сохраняется периодичность его секреции, но возрастает частота пиков. Уровни IGF-I и IGFBP-III снижены. Причины, по которым происходят эти изменения, остаются невыясненными. По одной гипотезе, это происходит вследствие формирования резистентности периферических тканей к ГР [4, 44]. Возможно, это адаптивный механизм для уменьшения метаболических потребностей клеток во время стресса. По другой – цитокины (TNF-α, интерлейкин-1,6) угнетают экспрессию рецепторов ГР в тканях, что приводит к уменьшению синтеза IGF-I и, по принципу обратной связи, к значительному повышению синтеза ГР. За счет прямого воздействия ГР развиваются липолиз, резистентность к инсулину и стимуляция иммунного ответа. При этом отсутствуют непрямые эффекты ГР, опосредуемые IGF-I [6, 52]. Следует отметить, что при неадекватно высоком уровне ГР в острой фазе критического состояния, когда он превышает 9 нг/мл, исходы ухудшаются [49].

Если критическое состояние продолжается более недели, то формируется хроническая фаза критического состояния. Нейроэндокринологически онахарактеризуется, в частности, снижением уровня ГР. Пульсативный характер изменения уровня ГР сохраняется, но пики существенно уплощаются или исчезают вовсе [55]. Средние значения ГР составляют около 1 нг/мл, а пики – не превышают 2 нг/мл. Уровни IGF-I и IGFBP-III остаются низкими [56, 57]. Эти изменения вместе с характерным для критического состояния катаболизмом однозначно свидетельствует о наличии соматотропной недостаточности. Угнетение секреции ГР более отчетливо у мужчин [54]. Возможно, именно этим обусловлены худшие исходы хронического критического состояния у мужчин [30].

Диагностика соматотропной недостаточности у взрослых пациентов затруднена. Клиническими проявлениями СТН являются: сухая, тонкая кожа, с уменьшением потоотделения, ожирение по центральному типу, снижение мышечной массы, силы и физической выносливости, депрессия, тревога [24]. Для формирования этих изменений необходимо время, что делает их использование в качестве диагностических критериев в практике интенсивной терапии невозможным. Поэтому для диагностики СТН в критических состояниях на первый план выходят лабораторные критерии. Разовое измерение ГР неинформативно, поскольку его секреция носит пульсативный характер и он является короткоживущим соединением [32]. Измерение IGF-I имеет определенную диагностическую ценность. Другими словами, если IGF-I снижен, то у пациента вероятна СТН, однако, нормальный уровень IGF-I не исключает ее наличия [17]. Для диагностики СТН у этих пациентов необходимо проводить провокациннные тесты [24]. Ситуация с диагностикой СТН еще более усложняется при развитии критического состояния, когда в остром периоде должен существенно увеличиваться уровень ГР и снижаться уровень IGF-I. У этих пациентов без провокационных тестов диагностировать СТН невозможно.

«Золотым стандартом» среди всех провакационных тестов является инсулиновый тест (ИТ), который заключается в достижении гипогликемии – уровня глюкозы менее 2,2 ммоль/л – при помощи внутривенного введения инсулина в дозе 0,1 Ед/кг [24, 34]. Физиологическим обоснованием высокой чуствительности и специфичности ИТ для диагностики СТН является то, что гипогликемия является одним из наиболее мощных стимулов, обуславливающих немедленный выброс ГР соматотропными клетками аденогипофиза. У пациентов без СТН уровень ГР увеличивается выше 5 нг/мл, при СТН ГР остается ниже 3 нг/мл при достижении гипогликемии. Уровень ГР 3 – 5 нг/мл характерен для пациентов с относительной СТН [24, 34]. Динамика IGF-I во время ИТ диагностичеси менее информативна и более сложна для интерпретации [24, 34]. Несмотря на кажущуюся агрессивность теста, он безопасен и является методом выбора в диагностике СТН [24]. Противопоказаниями для ИТ являются эпилепсия и наличие коронарной ишемии. Если у пациентов есть противопоказания для ИТ, то показано проведение провокационных тестов с использованием комбинации соматолиберина и аргинина или соматолиберина и соматотропин-релизинг-пептида-1/соматотропин-релизинг-пептида-6 [12, 37, 42].

Другая ситуация складывается у больных с пангипопитуитаризмом (ПГП). ПГП – это недостаточность передней доли гипофиза [29]. При этом у пациента выявляются соматотропная недостаточность, вторичная надпочечниковая, тиреоидная, гонадотропная недостаточность. Для диагностики ПГП достаточно наличия недостаточности двух или более гормональных осей [24, 29]. ПНГ часто развивается у нейрохирургических пациентов. Причем не только у пациентов, у которых вероятность ПГП очевидна - больные с опухолями хиазмально-селлярной локализации, но и у других групп нейрохирургических больных - пострадавших с тяжелой черепно-мозговой травмой, больных с субарахноидальным кровоизлиянием из артериальных аневризм и т.д. Так, ПГП выявляется у 30-60% пациентов с опухолями ХСО [40], у 22,8 – 28,9% пациентов с ЧМТ и у 37,4 – 56,8% пациентов с субарахноидальным кровоизлиянием [30, 48]. Следует отметить, что СТН вместе с гонадотропной недостаточностью встерчаются наиболее часто при развитии ПГП у нейрохирургических пациентов [45]. Это обусловлено тем, что соматотропные и гонадотропные клетки располагаются латерально в аденогипофизе, что предрасполагает к их структурному повреждению [1, 17, 35]. Итак, у пациентов с ПГП сниженный IGF-I достоверно свидетельствует о наличии СТН [24], не требуя проведения провокационных тестов. Однако это утверждение справедливо только для стабильных пациентов с ПГП, не находящихся в критическом состоянии. Ситуация изменяется, если у пациента с ПГП развивается критическое состояние. Критическое состояние при отсутствии СТН вызывает увеличение ГР. Этот факт необходимо учитывать при диагностике СТН у этой категории пациентов, и принимать во внимание не только IGF-I, но и уровень ГР. Если у пациента с ПГП, находящегося в критическом состоянии, снижены и ГР, и IGF-I, то следует диагностировать СТН, не проводя провокационных тестов. При нормальном или повышенном уровне ГР и/или IGF-I необходимо проведение тестов. По данным литературы и нашему мнению, методом выбора является ИТ. Для нейрохирургических пациентов это особенно актуально. Аргинин, соматолиберин, соматотропин-релизинг-пептид-1 и соматотропин-релизинг-пептид-6 – это факторы, которые воздействуют исключительно на соматотропные клетки аденогипофиза. Если эти клетки хотя бы частично сохранили свою функцию, то ответ в виде увеличения синтеза ГР будет сохранен [7]. Другими словами, эти тесты оценивают функциональное состояние исключительно соматотропных клеток аденогипофиза. У нейрохирургических пациентов, особенно при структурном нарушении гипоталамо-гипофизарных структур, возможно повреждение как аденогипофиза, так и паравентрикулярных ядер гипоталамуса вместе с воротной системой, по которой соматолиберин поступает к соматотропным клеткам. ИТ выгодно отличается от других провокационных тестов именно тем, что он оценивает функциональное состояние всей соматотропной оси в целом, поскольку ответ на гипогликемию инициируется гипоталамусом [24]. При наличии противопоказаний к проведению инсулинового теста, следует вынужденно прибегнуть к альтернативным провокационным тестам.

Терапия гормоном роста

ГР в практике интенсивной терапии начал активно использоваться после того, как в 1985 году была разработана его рекомбинантная форма [51]. Уже первые работы по использованию ГР в критических состояниях показали обнадеживающие результаты. ГР улучшал азотистый баланс у пациентов с тяжелыми ожогами [22], у пострадавших с травмами и необходимостью парентерального питания [25], у хирургических больных в послеоперационном периоде, у пациентов с сепсисом и критическим состоянием, вызванным другими причинами [60, 61]. У хирургических пациентов на фоне терапии ГР облегчался перевод на самостоятельное дыхание, становился более эффективным кашлевой толчок [28, 31]. Однако эти работы не смогли показать, что ГР улучшает исходы, снижает летальность, уменьшает время лечения в отделении интенсивной терапии. Поэтому Takala J с соавторами в конце 90-х годов запланировали и провели два крупных европейских проспективных мультицентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследования по изучению безопасности и эффективности терапии ГР у взрослых пациентов, находящихся в критическом состоянии более недели [50]. В исследования вошли 532 пациента после кардиологических, абдоминальных операций, пострадавших с политравмой и больных с респираторным дистресс-синдромом. Пациенты начинали получать ГР на 5-е сутки в дозе 0,1±0,02 мг/кг/сут, и терапия продолжалась все время пребывания пациента в отделении интенсивной терапии или в течение 21 дня. У пациентов, получавших ГР был значительно лучше азотистый баланс, но исходы существенно и достоверно ухудшались по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В группе с ГР смертность была достоверно выше (39% против 20%), а время проведения ИВЛ и пребывания в отделении интенсивной терапии – достоверно дольше. Первоначальный энтузиазм использования ГР в интенсивной терапии заметно уменьшился после этих исследований. Однако в дальнейшем были указаны объективные причины, которые привели к полученным результатам, когда стало понятно, что проблема заключалась не в ГР, а в дизайне исследований. Во-первых, Takala J с соавторами использовали дозы ГР, которые в разы превышают дозы, использованные в первых исследованиях, где была показана эффективность ГР (0,1 Ед/кг против 0,03 – 0,06 Ед/кг) [16]. Вопрос выбора адекватной дозы является одним из краеугольных причин эффективности или неудачи терапии ГР. Осознание важности используемой дозы ГР основано, во-первых, на том, что при гиперсекреции ГР у взрослых развивается акромегалия, которая может приводить к летальному исходу, если вовремя не нормализовать уровень ГР [39]. Вероятно, что при высоких дозах экзогенного ГР будет формироваться такие же метаболические изменения, как и при акромегалии. Есть указания, что ГР в дозе 0,075 Ед/кг/сут и выше у взрослых с СТН, но без критического состояния, может приводить к развитию резистентной к инсулинотерапии гипергликемии. Этого не происходит при низких дозах ГР (0,005-0,012 Ед/кг/сут) [14, 15, 26]. Во-вторых, известен опыт лечения более 2000 пациентов с ПГП и СТН, но не имеющих критического состояния [5]. Известно, что длительная терапия ГР в дозе 0,02-0,05 Ед/кг была у них не только безопасна, но и позволяла уменьшить летальность, если ГР использовался в комбинации с другими питуитарными гормонами по сравнению с пациентами, которые не получали ГР, но которым проводили терапию глюкокортикостероидами, тиреоидными и половыми гормонами [5].Еще одной причиной неблагоприятных исходов, полученных в исследовании Takala J с соавторами было время назначения ГР. В исследованиях Takala J ГР начинали вводить во время острой фазы системной воспалительной реакции, когда уровень эндогенного ГР высокий, а в ранних работах терапию ГР начинали отсроченно, когда уровень эндогенного ГР снижается [51].

После осознания ошибок, допущенных в дизайне исследований Takala и соавторов, стали появляться новые работы, изучающие использование ГР в интенсивной терапии [3, 11, 18, 23, 53]. Эти работы показали, что достижение положительного азотистого баланса у пациента, находящегося в критическом состоянии, возможно только при комбинации терапии ГР и адекватного энтерального и/или парентерального питания. Авторы показали, что достижение адекватного белкового статуса тесно коррелирует, во-первых, с возможностью иммунной системы обеспечивать сбалансированный ответ на инвазию микроорганизмов, которая не прекращается на протяжении всего периода критического состояния, и, во-вторых, - с успехом перевода пациента на самостоятельное дыхание. Авторы отмечают, что терапия ГР оправдана только в хронической фазе критического состояния, тогда как в острой фазе ГР может оказаться действительно опасным. Последними работами было подтверждено, что ГР вызывает гипергликемию. Однако, если удавалось контролировать уровень глюкозы, то результаты лечения не ухудшались.

В последнее время терапия ГР стала рассматривается в структуре нового перспективного направления интенсивной терапии - метаболической терапии [59]. Эта терапия включает в себя также терапию половыми, тиреоидными, глюкокортикостероидными гормонами, инсулином и адекватную нутритивную поддержку. Более того, есть работы, в которых ГР рассматривается в качестве церебропротектора [8].Режим введения ГР является еще одним нерешенным вопросом. Физиологически ГР секретируется пульсативно в течение суток, а длительность его действия коротка. Эти факты заставляют усомниться в эффективности однократного в течение суток введения ГР. Однако большой опыт лечения и взрослых, и детей с СТН свидетельствует об обратном – об эффективности такого режима [5, 13, 24]. Поэтому на сегодня нет оснований предлагать альтернативные режимы введения ГР пациентам, находящимся в критическом состоянии.

Альтернативными направлениями в поисках оптимальной схемы терапии является комбинация ГР с IGF-I и сочетание соматолиберина с ГР [10, 33]. Зная строение и физиологию соматотропной оси, смысл такого сочетания становится понятным. Однако на сегодня опубликовано ограниченное количество работ, изучающих эффективность и безопасность таких терапевтических схем, несмотря на то, что первые исследования проведены еще на заре использования ГР в клинической практике. Отчетливых доказательств эффективности этих схем получено не было.Несмотря на относительно большое количество работ, посвященных применению ГР в комплексе интенсивной терапии у пациентов общесоматического профиля без повреждения центральной нервной системы, обращает на себя внимание, что фактически всегда наличие эндокринной патологии или прием любых гормональных препаратов является критериями исключения из исследования. Никто из авторов не диагностировал наличие СТН у своих пациентов. По нашему мнению, наличие или отсутствие СТН является еще одним краеугольным камнем (вместе с адекватностью используемой дозы ГР) успеха или неудачи проводимой терапии ГР.

Заключение

Таким образом, соматотропная ось представляет собою сложную систему биохимических соединений, обладает отчетливой анаболической направленностью и имеет сложную систему регуляции. В настоящее время наибольшую роль в этой оси отдают соматолиберину, соматостатину, ГР и IGF-I. В ответ на критическое состояние уже в течение первых часов значимо увеличиватся уровень ГР и снижается уровень IGF-I. В острой фазе критического состояния, длящегося в течение 5-7 суток, терапия ГР неоправдана, если у пациента исходно нет СТН или если она не развилась остро вследствие повреждений диэнцефальных структур. При СТН терапия ГР оправдана уже в остром периоде. Достоверно СТН у взрослых можно диагностировать только при проведении провокационных проб, «золотым стандартом» из которых является инсулиновый тест. Если пациент имеет пангипопитуитаризм, то при развитии критического состояния у него достоверными критериями СТН могут считаться наличие сниженных значений ГР и IGF-I. При отсутствии исходной СТН начинать терапию ГР в критическом состоянии целесообразно только в хронической фазе критического состояния. Используя ГР, мы вправе расчитывать на нормализацию белкового обмена, а также на вторичные метаболические изменения, которые происходят вслед за стабилизацией азотистого баланса. Следует помнить о необходимости контроля глюкозы во время терапии ГР. При принятии решения о начале терапии доза ГР должна составлять 0,025-0,05 Ед/кг, подкожно, один раз в сутки.

Литература

1. Aimaretti G, Ambrosio MR, Di Somma C, et al. Traumatic brain injury and subarachnoid haemorrhage are conditions at high risk for hypopituitarism: screening study at 3 months after the brain injury. // Clin Endocrinol (Oxf) 2004; 61:320–326
2. Alba-Roth J,Muller OA, Schopohl J, von Werder K. Arginine stimulates growth hormone secretion by suppressing endogenous somatostatin secretion. // J Clin Endocrinol Metab 1988; 67:1186–1189.
3. Ashare A, Nymon AB, Doerschug KC, et al. Imsulin-like growth factor-1 improves survival in sepsis via enhanced hepatic bacterial clearance. // Am J Respir Crit Care Med. 2008;178:149-157.
4. Baxter RC, Hawker FH, To C, et al. Thirty day monitoring of insulin-like growth factors and their binding proteins in intensive care unit patients. // Growth Hormone IGF Res. 1998, 8:445-463.
5. Bengtsson B, Koppeschaar HPF, Abs R, et al. Growth hormone replacement therapy is not associated with any increase in mortality. Letter to the editor. // J Clin Endocrinol Metab, 1999; 84:4291-4292.
6. Bentham J, Rodriguez-Arnao-J, Ross RJ. Acquired growth hormone resistance in patients with hypercatabolism.// Horm Res. 1993, 40:87-91.
7. Biller BMK, Samuels MH, Zagar A, et al. Sensitivvity and specificity of six tests for the diagnosis of adult GH deficiency.// J Clin Endocrinol Metab, 2002; 87:2067-2079.
8. Bondanelli M, Ambrosio MR, Onofri A, et al. Predictive value of circulating insulin-like growth factor I level in ischemic stroke outcome.// J Clin Endocrinol Metab, 2006; 91:3928-3934.
9. Bondanelli M, De Marinis L, Ambrosio MR, et al: Occurrence of pituitary dysfunction following traumatic brain injury.// J Neurotrauma 2004; 21:685–696
10. Bondy CA, Underwood LE, Clemmons DR, et al. Clinical uses of insulin-like growth factor I. // Ann Intern Med. 1994;120(7):593-601.
11. Carroll PV, Jackson NC, Russell-Jones DL, et al. Combined growth hormone/insulin-like growth factor I in addition to glutamine-supplemented TPN results in net protein anabolism in critical illness. // Am J Physiol Endocrinol Metab 2004; 286:E151–E157.
12. Chigo E, Aimaretti G, Gianotti L, et al. New approach to the diagnosis of growth hormone deficiency in adults, Eur J Endocrinol. // 1996, 134:352-356.
13. Dattani MT, Hindmarsh PC. Growth hormone deficiency in children. In De Groot LJ, Jameson, senior editors JL.Endocrinology, 5th ed, Elsevier, Philadelphia, 2006, pp 733-754.
14. de Boer H, Blok GJ, Popp-Snijders C, et al.Monitoring of growth hormone replacement therapy in adults, based on measurement of serum markers. // J Clin Endocrinol Metab, 1996; 81:1371-1377.
15. de Boer H, Blok GJ, Voerman B, et al. The optimal growth hormone replacement dose in adults, derived from bioimpedance analysis. // J Clin Endocrinol Metab, 1995; 80:2069-2076.
16. Demling R. Growth hormone therapy in critically ill patients. // N Engl J Med 1999; 341:837–839.
17. Dimopoulou I, Tsagarakis S, Theodorakopoulou M, et al: Endocrine abnormalities in critical care patients with moderate-tosevere head trauma: incidence, pattern and predisposing factors. // Intensive Care Med 2004; 30:1051–1057.
18. Duska F, Fric M, Pazout J, et al. Frequent intravenous pulses of growth hormone together with alanylglutamine supplementation in prolonged critical illness after multiple trauma: effects on glucose control, plasma IGF-I and glutamine. Growth Horm IGF Res 2008; 18:82–87.
19. Frohman LA, Downs TR, Chomczynski P. Regulation of growth hormone secretion. // Front Neuroendocrinol 1992; 13:344–405.
20. Gardner DG, Shoback D. Greenspan’s basic and clinical endocrinology (8th ed). 2007, New York: McGraw-Hill Medical. Pp. 193-201.
21. Goldstein LB: Neuropharmacology of TBI-induced plasticity. // Brain Inj 2003; 17:685–694
22. Gore DC, Honeycutt D, Jahoor F, Wolfe RR, Herndon DN. Effect of exogenous growth hormone on whole-body and isolated-limb protein kinetics in burned patients. // Arch Surg 1991;126:38-43.
23. Hammarqvist F, Sandgren A, Andersson K, et al. Growth hormone together with glutamine-containing total parenteral nutrition maintains muscle glutamine levels and results in a less negative nitrogen balance after surgical trauma. // Surgery 2001; 129:576–586.
24. Ho K.K.Y. Growth hormone deficiency in adults. In De Groot LJ, Jameson, senior editors JL.Endocrinology, 5th ed, Elsevier, Philadelphia, 2006, pp 755-766.
25. Jaffe CA, DeMott-Friberg R, Barkan AL. Endogenous growth hormone (GH)-releasing hormone is required for GH responses to pharmacological stimuli. // J Clin Invest 1996; 97:934–940.
26. Janssen YJ, Frolich M, Roelfsema F. A low starting dose of genotropin in growth hormone-deficient adults. // J Clin Endocrinol Metab, 1997; 82:129-135.
27. Jeevanandam M, Ali MR, Holaday NJ, Petersen SR. Adjuvant recombinant human growth hormone normalizes plasma amino acids in parenterally fed trauma patients. // J Parenter Enteral Nutr 1995;19:137-44.
28. Jiang Z-M, He G-Z, Zhang S-Y, et al. Low-dose growth hormone and hypocaloric nutrition attenuate the protein-catabolic response after major operation. // Ann Surg 1989;210:513-25.
29. Jostel A, Lissett CA, Shalet SM. Hypopituitarism. In De Groot LJ, Jameson, senior editors JL.Endocrinology, 5th ed, Elsevier, Philadelphia, 2006, pp397-409.
30. Kleindienst A, Brabant G, Bock C, et al. Neuroendocrine function following traumatic brain injury and subsequent intensive care treatment: a prospective longitudinal evaluation. // J of Neurotrauma. 2009;26(9):1435-1446.
31. Knox JB, Wilmore DW, Demling RH, Sarraf P, Santos AA. Use of growth hormone for postoperative respiratory failure. // Am J Surg 1996;171:576-80.
32. Kopchick JJ. Growth hormone. In De Groot LJ, Jameson, senior editors JL.Endocrinology, 5th ed, Elsevier, Philadelphia, 2006, pp 601-642.
33. Korbonits M, Gaylinn BD, Nass R, Thorner MO. Growth hormone-releasing hormone, ghrelin, and growth hormone secretagogues. In De Groot LJ, Jameson, senior editors JL.Endocrinology, 5th ed, Elsevier, Philadelphia, 2006, pp 601-641.
34. Lange M, Svendsen OL, Skakkebaek NE, et al. An audit of the insulin-tolerance test in 225 patients with pituitary disease. // Eur J Endocrinol. 2002, 147:41-47.
35. Lieberman SA, Oberoi AL, Gilkison CR, et al: Prevalence of neuroendocrine dysfunction in patients recovering from traumatic brain injury. // J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:2752–2756.
36. Low LC. Growth hormone-releasing hormone: clinical studies and therapeutic aspects. // Neuroendocrinology 53 Suppl. 1991, 1:37-40
37. Mahajan T, Lightman SL. A simple test for growth hormone deficiency in adults. // J Clin Endocrinol Metab, 2000; 85:1473-1476.
38. Maison P, Griffin S, Nicoue-Beglah M, et al. Impact of growth hormone (GH) treatment on cardiovascular risk factors in GH-deficient adults: a metaanalisis of blinded, randomized, placebo-controlled trials. // J Clin Endocrinol Metab, 2004; 89:2192-2199
39. Melmed S. Acromegaly. In De Groot LJ, Jameson, senior editors JL.Endocrinology, 5th ed, Elsevier, Philadelphia, 2006, pp 411-428.
40. Molitch ME, Clemmons DR, Malozowski S, et al. Evaluation and treatment of adult growth hormone deficiency: an endocrine society clinical practice guideline. // J Clin Endocrinol Metab, 2006; 91:1621-1634.
41. Natelson BH, Holaday J, Meyerhoff J, Stokes PE. Temporal changes in growth hormone, cortisol, and glucose: relation to light onset and behavior. // Am J Physiol. 1975, 229(2):409-415.
42. Popovic V, Leal A, Micic D, et al. Combined administration of growth (GH) releasing hormone and GH-releasing peptide-6 as an effective diagnostic test of GH deficiency in adult. // Lancet. 2000, 356:1137-1142.
43. Raben MS. Preparation of growth hormone from pituitaries of man and monkey. // Science 1957; 125:883–884.
44. Ross R, Miell J, Freeman E, et al. Critically ill patients have high basal growth hormone levels with attenuated oscillatory activity associated with low levels of insulin-like growth factor-I. // Clin Endocrinol. 1991, 35:47-54.
45. Rothman MS, Arciniegas DB, Filley CM, Wierman ME. The Neuroendocrine Effects of Traumatic Brain Injury. //The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences 2007; 19:363–372
46. Sandhu MS, Heald AH, Gibson JM, et al. Circulating concentrations of insulin-like growth factor-I and development of glucose intolerance: a prospective observational study. // Lancet 2002; 359:1740-1745.
47. Schmidt TJ, Litwack G. Biochemistry of hormones. In: Smith TE, editor. Textbook of biochemistry with clinical correlations, 6th ed. Hoboken: Wily-Liss; 2006. pp. 891–947.
48. Schneider HJ, Kreitschamann-Andermahr I, Ghigo E, et al. Hypothalamopituitary dysfunction following traumatic brain injury and aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a systematic review. // JAMA. 2007; 298(12):1429-1438.
49. Schuetz P, Muller B, Nusbaumer C, et al. Circulating levels of GH predict mortality and complement prognostic scores in critically ill medical patients. // Eur J Endocrinol. 2009, 160:157-163.
50. Takala J, Ruokonen E, Webster NR, et al. Increased mortality associated with growth hormone treatment in critically ill adults. // N Engl J Med 1999;341:785-92.
51. Taylor BE, Buchman TG. Is there a role for growth hormone therapy in refractory critical illness? // Curr Opin Crit Care 2008, 14:438–444
52. Timmins AC, Cotterill AM, Cwyfan Hughes SC, et al. Critical illness is associated with low circulating concentrations of insulin-like growth factor-I and –II, alterations in insulin-like growth factor binding proteins, and induction of an insulin-like growth factor binding protein-3 protease. // Crit Care Med. 1996, 24:1460-1466.
53. Umpleby AM, Carroll PV, Russell-Jones DL, et al. Glutamine supplementation and GH/IGF-I treatment in critically ill patients: effects on glutamine metabolism and protein balance. // Nutrition 2002; 18:127–129.
54. Van den Berghe G, Baxter RC, Weekers F, et al. A paradoxical gender dissociation within the growth hormone/insulin-like growth factor I axis during protracted critical illness. // J Clin Endocrinol Metab, 2000; 85:183-192.
55. Van den Berghe G, Baxter RC, Weekers F, et al. The combined administration of GH-releasing peptide-2 (GHRP-2), TRH and GnRH to men with prolonged critical illness evokes superior endocrine and metabolic effects than treatment with GHRP-2 alone. // Clin Endocrinol. 2002, 56:655-669.
56. Van den Berghe G, de Zegher F, Baxter RC, et al. Neuroendocrinology of prolonged critical illness: Effect of continuous thyrotropin-releasing hormone with growth hormone-secretagogeus. // J Clin Endocrinol and Metab. 1998, 83:309-319.
57. Van den Berghe G, de Zegher F, Veldhuis JD, et al. The somatotropic axis in critical illness: Effect of continuous GHRH and GHRP-2 infusion. // J Clin Endocrinol Metab. 1997, 82:590-599.
58. Van den Berghe G. Endocrine aspects of critical care medicine. In De Groot LJ, Jameson, senior editors JL.Endocrinology, 5th ed, Elsevier, Philadelphia, 2006, pp 2635-2648.
59. Vincent JL. Metabolic support in sepsis and multiple organ failure: more questions than answers…// Crit Care Med. 2007;35(9 Suppl): S436-440.
60. Voerman HJ, Strack van Schijndel RJM, et al. Effects of human growth hormone in critically ill nonseptic patients: results from a prospective, randomized, placebo-controlled trial. // Crit Care Med 1995;23:665-73.
61. Voerman HJ, van Schijndel RJM, Groeneveld ABJ, et al. Effects of recombinant human growth hormone in patients with severe sepsis. //Ann Surg 1992;216:648-55.
62. Zhang MM, Wu XT, Zhou Y, et al. Short-term application of low-dose growth hormone in surgical patients: effects on nitrogen balance and blood glucose. // World J Gastroenterol 2007; 13:452–456.