Статьи → Тяжелые тромботические осложнения в послеоперационном периоде у ребенка после удаления краниофарингеомы

04 июня 2011
Авторы: Савин И.А., Лубнин А.Ю., Горшков К.М., Попугаев К.А, Горячев А.С.
Опубликовано
Анестезиология и Реаниматология 2011. № 1 стр 62-66
краниофарингиомы ребенок тромботические осложнения приобретенный дефицит протеина S

В работе приведено описание редкого клинического наблюдения развития тяжелого тромботического ослож­нения (тромбоз подключичной, верхней полой и бедренной вен) у ребенка в послеоперационном периоде, после удаления краниофарингиомы. Развитие осложнения было диагностировано по клинической симптоматике и результатам ультразвукового исследования. Генез тромботического осложнения был выяснен с помощью спе­циальных гемостазиологических исследований, которые подтвердили наличие у ребенка приобретенного де­фицита протеина S. Обсуждаются вопросы диагностики и терапии этого осложнения.

Введение

Нарушения в системе гемостаза врожденного или приобретенного генеза всегда представляют собой серьез­ную опасность для больного [I, 14, 15, 29, 38]. Необходимость проведения хирургического вмешательства у таких больных, даже планового, многократно повышает эту опасность. С од­ной стороны, трудности лабораторного скрининга нарушений в системе гемостаза, особенно если они протекают бессим­птомно, обусловлены необходимостью проведения специаль­ных тестов, трудоемких и дорогостоящих, с другой — в периоперационном периоде у хирургического больного, особенно у больного с нейрохирургической патологией, практически не­избежно столкновение с целым рядом факторов, способных вывести систему гемостаза из равновесия.

Приведено описание редкого клинического наблюдения развития в послеоперационном периоде у ребенка после планового нейрохирургического вмешательства (удаления кранио­фарингиомы) тяжелых нарушений гемостаза, проявившихся распространенным тромбозом в системе магистральных вен.

Клиническое наблюдение

Больная А., 8 лет, масса тела 36 кг, поступила в Инсти­тут нейрохирургии им. Н. Н. Бурденко РАМН с диагнозом: ги­гантская краниофарингиома интра-экстра-вентрикулярной ло­кализации (стебельно-инфундибулярная форма). Окклюзионная гидроцефалия.

При поступлении в институт больная в сознании, само­стоятельно ходила, правильно отвечала на вопросы. Выявлялся легкий парез лицевого нерва справа. Объем движений в конеч­ностях был полным.

При обследовании была выявлена симптоматика в виде: 1) гипертензионного синдрома: головные боли с тошнотой и рвотой, на глазном дне — вторичная атрофия зрительных нер­вов, при компьютернотомографическом исследовании голов­ного мозга расширение желудочковой системы с перивентрикулярным отеком; 2) синдрома зрительных нарушений: ОД — светоощущение, ОС — 0,03; 3) диэнцефального синдрома: из­быточное развитие подкожно-жирового слоя по диэнцефальному типу, диффузная мышечная гипотония.

Показатели биохимического, клинических анализов крови и мочи, протромбинового индекса (ПИ) и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), количества тромбоцитов были в пределах нормы. При обследовании эн­докринологом клинических данных о дефиците тройных функ­ций гипоталамо-гипофизарной системы не отмечалось.

Больной после соответствующей предоперационной подго­товки в плановом порядке была выполнена операция: удаление гигантской краниофарингиомы интра-экстра-вентрикулярной локализации (стебельно-инфундибулярной формы). Осуществ­лялся транскаллезный и лобно-базальный доступ. Вся базальная часть опухоли была сформирована крупными кальцификатами, хиазма распластана на опухоли и смещена кпереди. Кап­сула опухоли плотно срасталась со зрительными нервами и хиазмой. Ножка гипофиза была частично разрушена опухолью. Резко утолщенная капсула опухоли распространялась в межножковое пространство, переходя на скат. Через транскаллез-ный доступ были удалены остатки капсулы. Было произведено практически полное удаление гигантской поликистозной кра­ниофарингиомы, располагавшейся ретроселлярно, ретрохиазмально в задней черепной ямке. Опухоль инфильтрировала прилежашие участки мозгового вещества, поэтому говорить о тотальном удалении опухоли сложно. Операция производилась в условиях общего эндотрахеального наркоза, инфузия раство­ров проводилась через катетер, установленный в начале опера­ции в правую подключичную вену. Во время операции гемодинамические показатели оставались стабильными, на этапе уда­ления опухоли выявлялся однократный эпизод тахикардии до 130 ударов в 1 мин, связанный с раздражением структур гипо­таламуса.

В отделении реанимации больная была экстубирована че­рез 4 ч после операции. В 1-е сутки после операции выявля­лись колебания температуры тела от 36,4 до 38,4°С и несколь­ко эпизодов тахикардии до 130—140 ударов в 1 мин. Отмеча­лась выраженная полиурия в сочетании со снижением цен­трального венозного давления (ЦВД), потребовавшая введения 5 мг минирина, проведения инфузионной терапии (в том чис­ле с использованием раствора гидроксиэтил крахмал а). На этом фоне уровень натрия плазмы крови колебался в интервале от 160 до 144 ммоль/л. Баланс жидкости за время наблюдения со­ставил: введено 3700 мл / выделено 3000 мл. Интенсивная те­рапия включала: гормональную терапию — дексаметазон 6 мг за 12 ч, гидрокортизон 100 мг за 12 ч, антибактериальную тера­пию — цефазолин 1 г 3 раза в сутки, протекцию слизистой оболочки желудка Н2-блокаторы.

На 2-е сутки после операции уровень бодрствования сни­жен до сомнолениии, односложно отвечала на вопросы, быст­ро истощалась. Эпизодически возникало агрессивное поведе­ние с двигательным возбуждением. Наросли зрительные нару­шения (ОД—ОС — светоощущение). Возникло снижение питьевой мотивации. Отмечалось нарастание орально-стволо­вой симптоматики. По данным транскраниальной допплеро-графии мозговых сосудов линейная скорость кровотока (ЛСК) в обеих средних мозговых артериях в пределах нормы. Сохра­нялись колебания температуры от 36 до 38°С и эпизоды тахи­кардии до 130—140 ударов в 1 мин, ЦВД оставалось в пределах нормы. Перистальтика кишечника была ослаблена. Полиурии не было, натрий плазмы крови в пределах нормы. ПИ 78%, АЧТВ 30 с. Выявлялось снижение уровня кортизола в крови до 90 нмоль/л, тироксина до 38 нмоль/л. Терапия была дополне­на Л-тироксином в дозе 50 мкг/сут, инфузионная терапия не проводилась.

На 3-й сутки после операции на фоне проводимой терапии возрос уровень спонтанной активности, регрессировали эпизо­ды двигательного беспокойства и агрессивного поведения. По­казатели системного гомеостаза оставались в пределах нормы. Больная была переведена в хирургическое отделение.

В течение периода от 4 до 19 сут общемозговая и очаговая неврологическая симптоматика оставалась без отрицательной динамики. Больная начала самостоятельно ходить. Однако со­хранялись проявления диэнцефального синдрома: неадекват­ная питьевая мотивация, несахарный диабет. Цифры водного баланса в этот период были неустойчивы и колебались от 800/700 до 2000/1900 мл. Синтетический аналог вазопрессина (мини-рин) использовался ежедневно, его доза колебалась от 1 — 3 мг/сут. В этот период уровень натрия в плазме крови коле­бался от 152 до 177 ммоль/л, преобладала гипернатриемия (155—160 ммоль/л). На этом фоне не выявлялись клинические признаки дегидратации: тургор кожных покровов был близок к нормальному, видимые слизистые оболочки влажные, АД ос­тавалось в пределах нормы, гематокрит крови колебался от 33 до 35%.

Используемая доза глюкокортикостероидных гормонов и Л-тироксина снижалась и к 15-м суткам после операции соот ветствовала заместительной — кортеф 7,5 мг/сут, Л-тироксин 25 мкг/сут. Инфузионная терапия проводилась ситуационно, при эпизодах снижения собственной питьевой мотивации. Ка­тетер из правой подключичной вены был удален на 14-е сутки после операции.

На 20-е сутки после операции состояние больной внезапно ухудшилось. Остро развилась отечность мягких тканей лица, шеи, верхних конечностей, больше правой руки, появился вы­раженный подкожный венозный рисунок верхней половины туловища, в целом кожные покровы были мраморными (рис. 1, см. вклейку). Больная стала более сонливой, усугубился ораль­но-стволовый синдром. Отмечалось тахипноэ до 28—30 в I мин, при исследовании кислотно-основного состояния (КОС) артериальной крови выявлялось незначительное снижение парциального напряжения кислорода (рО2) до 85 мм рт. ст.; насыщение смешанной венозной крови кислородом (SavO2) было 90% при дыхании атмосферным воздухом. При рентгено­графии органов грудной клетки было выявлено усиление ле­гочного рисунка. Выявлялись: устойчивая гипертермия до 38,5—39°С, снижение АД до 80/40 мм рт. ст., тахикардия до 120—130 в 1 мин, выраженное вздутие живота с ослаблением пе­ристальтики, гипернатриемия до 155 ммоль/л. Отмечалось сни­жение ПИ (48%) и увеличение АЧТВ до 38 с. При исследовании уровня гормонов в крови выявлялось снижение кортизола до 100 нмоль/л и тироксина до 25 нмоль/л. Произведена катетери­зация левой бедренной вены с целью проведения инфузионной терапии и коррекции гомеостатических нарушений. При ультра­звуковом допплерографическом (УЗДГ) исследовании выявлен тромбоз подключичных, подмышечных, внутренних яремных вен с обеих сторон с распространением тромбоза на верхнюю полую вену с окклюзией их просвета (рис. 2, 3, см. вклейку). При расширенном исследовании показателей свертывающей системы крови в лаборатории гемостаза ГН11 РАМН был выяв­лен приобретенный дефицит протеина S (рис. 4).

В период с 21-х по 30-е сутки после операции состояние больной оставалось тяжелым, хотя наметилась его относитель­ная стабилизация. Сохранялось снижение уровня бодрствова­ния до сомноленции, регрессировал орально-стволовый син­дром. На 22—23-и сутки появилась отечность мягких тканей левой ноги с усилением подкожного венозного рисунка. По данным УЗДГ на 23-и сутки был выявлен тромбоз в левой бед­ренной и подвздошной венах (см. рис. 2 и 3), удален бедрен­ный катетер, инфузионная терапия проводилась в перифери­ческие вены. Температура тела снизилась до субфебрильной. Сохранялись кратковременные эпизоды тахипноэ в сочетании со снижением экскурсии грудной клетки на фоне снижения уровня бодрствования. Показатели периферической сатурации по данным пульсовой оксиметрии стабилизировались и со­ставляли 95—97%. На 24-е сутки при физикальном и рентгено­логическом обследовании была выявлена правосторонняя нижнедолевая пневмония. Гемодинамические показатели ста­билизировались, не отмечалось эпизодов артериальной гипотензии. Уменьшилось вздутие живота на фоне восстановления перистальтики. Эпизодов полиурии на фоне заместительной терапии не отмечалось, на 25-е сутки уровень натрия плазмы крови нормализовался.

После верификации тромбоза начата терапия гепарином в виде постоянной внутривенной инфузии. Эффективность гепаринотерапии оценивалась по показателю АЧТВ, который поддерживался в пределах от 45 до 90 с. Этот показатель кон­тролировался 4—6 раз в сутки. В течение периода с 20-х по27-е сутки вводимая доза гепарина колебалась от 600—1600 ЕД/ч. Приходилось часто корректировать скорость введения гепарина в течение суток, так как выявлялись эпизоды резкого и значительного колебания АЧТВ от 25 до 120 и 150 с. В этот период времени АЧТВ контролировалось 6—8 раз в сутки. В период с 27-х по 30-е сутки удалось стабилизировать показа­тель АЧТВ в пределах от 45 до 70 с. При этом эффективная до­за гепарина составляла 700—900 ЕД/ч и необходимости в час­той коррекции дозы гепарина не было. На этом фоне АЧТВ контролировалось 2 раза в сутки.

На 20-е сутки после операции из-за нарастания признаков полигландулярной недостаточности (сомноленция, эпизоды артериальной гипотензии, колебания показателей водноэлек­тролитного обмена и температуры тела, снижение уровня кор-тизола и тироксина в крови) гидрокортизон и Л-тироксин вво­дились в стрессдозе (гидрокортизон 100 мг/сут, Л-тироксин до 50 мкг/сут). На фоне стабилизации состояния стало воз­можным к 27—30-м суткам после операции вернуться к замес­тительной дозе гормональных препаратов (кортеф 10 мг/сут, Л-тироксин 25 мкг/сут).

С 24-х суток после операции проводилась антибактериаль­ная терапия пневмонии клафораном в дозе 3 г/сут в течение 7 сут, эффективность которой оценивалась по данным рентге­нографии легких, динамики воспалительных изменений в лей­коцитарной формуле крови, уровня С-реактивного белка. Транзиторные нарушения КОС крови, эпизоды снижения са­турации смешанной крови кислородом корректировались с по­мощью ингаляции увлажненного кислорода потоком 3—5 л/ мин через назальную канюлю.

На 30—45-е сутки после операции появилась положитель­ная динамика в клиническом состоянии больной: возрос уро­вень бодрствования и спонтанной двигательной активности, регрессировали отеки мягких тканей лица, шеи, верхних ко­нечностей, нарушения микроциркуляции кожных покровов. Сохранялась умеренная отечность левой ноги. Температура те­ла нормализовалась. Дыхательные, гемодинамические наруше­ния не выявлялись, показатели водноэлектролитного гомеостаза оставались стабильными. По данным УЗДГ полностью восстановился кровоток в бассейне верхней полой вены, в ле­вой бедренной и подвздошной венах началась реканализация тромба, но скорость кровотока оставалась сниженной (рис. 5 и 6, см. вклейку). Регрессировали лабораторные проявления над-почечниковой и тиреоидной недостаточности.

В период с 30-х по 45-е сутки после операции стало воз­можным снизить дозу гепарина до 400—600 ЕД/ч с сохранени­ем необходимых показателей АЧТВ. С 41-х суток на фоне ста­билизации клинического состояния гепарин был заменен фрагмином в дозе 5000 МЕ/сут. Эта терапия была сохранена до выписки из стационара. На фоне терапии фрагмином про-грессирования тромбоза не отмечалось.

В период 46—60-х суток после операции клиническое со­стояние больной оставалось стабильным. Ребенок стал актив­ным, самостоятельно ходила, практически полностью регрес­сировали мотивационные нарушения. На фоне заместительной гормональной терапии не отмечалось колебаний показателей системного гомеостаза. По данным УЗДГ, сохранялись тром­боз в левой бедренной вене, частично окклюзирующий про­свет сосуда. Клинически это проявлялось отечностью левой ноги (в частности, стопы и голени) после продолжительного пребывания в вертикальном положении.

На 60-е сутки после операции на фоне заместительной гор­мональной терапии и подкожных инъекций фрагмина в дозе 5000 МЕ/сут больная была переведена из Института нейрохи­рургии в многопрофильную клинику по месту жительства для дальнейшего лечения последствий тромбоза левой бедренной вены.

Обсуждение

Радикальное хирургическое лечение пациентов с краниофарингиомами всегда представляет собой серьезную проблему с позиции анестезиолога-реаниматолога прежде всего из-за практически закономерного развития ряда серьезных осложне­ний послеоперационного периода [2, 4]. Среди этих осложне­ний наиболее часто встречаются эндокринно-метаболические нарушения, нарушения водно-электролитного обмена и раз­личные психопатологические синдромы [4]. Развитие тяжелых системных тромботических осложнений, тем более у пациен­тов детского возраста, при данной патологии не описано. Тем не менее в приведенном клиническом наблюдении мы столк­нулись именно с развитием такого грозного осложнения по­слеоперационного периода, как тромбоз верхней полой, левой подвздошной и бедренной вен на фоне редкого варианта пато­логии системы гемостаза — приобретенного дефицита протеина S (по данным развернутой коагулограммы и тестов, прове­денных в ГНЦ, где был исключен врожденный дефицит про­теина S).

Протеин S является нормальным гликопротеином плазмы крови, который работает как кофактор активированного про­теина С, действуя как антикоагулянт и инактивируя прежде всего активность факторов Va и Villa, но его прямая ингиби-рующая активность действует также на фактор Ха [39]. Место синтеза протеина S — гепатоциты, клетки эндотелия и некото­рые другие ткани (гонады, почки, мозг). Нормальная концен­трация протеина S в крови равна 20—25 микрог/мл. В плазме крови он присутствует в виде двух форм — связанной и сво­бодной [39].

Естественно, что патология протеина S, как и всех других компонентов системы гемостаза, может быть врожденной и приобретенной. В настояшее время в литературе описано бо­лее 100 (!) форм различных генных мутаций, приводящих к де­фициту протеина S, которые манифестируют в первую очередь тромбозами [14, 16, 23, 32, 36]. Однако клинически не менее важными являются приобретенные формы дефицита протеина S, которые перечислены в таблице.

Анализ имеющейся не слишком многочисленной литерату­ры показал, что наиболее частыми причинами приобретенного дефицита протеина S в клинических ситуациях являются ВИЧ-инфекция, беременность, прием гормональных контра­цептивов, ветряная оспа, почечная патология и диализ (как ге-мо-, так и перитонеальный), терапия L-аспарагиназой, бариат-рическая хирургия, системная красная волчанка, плазмооб-менные процедуры и некоторые инфекции [5—7, 9, 12, 13, 22, 24, 26—28, 30, 31, 34, 41, 42]. В нашем наблюдении, однако, сложно найти какое-либо соответствие перечисленным выше причинам. Единственное, что бросается в глаза, — это разви­тие тромбозов в венозных сосудах, которые были подвергнуты катетеризации и через которые проводилась инфузионная те­рапия, что рассматривается как фактор риска у детей [35]. Од­нако в нашей клинике довольно много пациентов, которым катетеризируется одна из центральных вен на период 1—2 нед и более, но клинически значимых тромботических осложне­ний при этом не наблюдается, что позволяет рассматривать этот фактор лишь как способствующий.

Клиническая манифестация синдрома приобретенного де­фицита протеина S однозначно связана с тромбозами, главным образом венозными, но возможно и артериальными [8, 12, 21, 37, 38]. Интересно, что по своей локализации это преждевсего тромбозы вен верхних конечностей (как и в нашем на­блюдении), синусов мозга и существенно реже мезентериаль-ных и нижних конечностей [17, 19, 20, 26]. У детей развитиеэтого синдрома описывается совсем не как казуистика [8, 9, 32, 33, 37, 40, 43].

Диагностика синдрома приобретенного дефицита протеина S может быть только лабораторной, причем предусматривает проведение серии специальных тестов, которые доступны только в специализированных гемостазиологических лаборато­риях [10, 12, 14, 36]. Понятно, что этот вариант патологии не мог быть выявлен скрининговым исследованием свертываю­щей системы крови, принятым в институте (исследование ПИ, АЧТВ, фибриногена, определение количества тромбоцитов). Однако само появление у больной тромботического осложне­ния без видимых причин и особенно в необычном месте (вены верхних конечностей, синусы мозга) позволяет заподозрить развитие этого синдрома и должно стимулировать врачей к дальнейшей диагностике.

Состояния, связанные с развитием приобретенного дефицита протеина S

Состояния, протекающие с повышением С4ВР (реакция острой фазы, гормоны):

  • беременность
  • прием оральных контрацептивов
  • сахарный диабет
  • воспаление (воспалительное поражение кишечника, язвы)
  • системная красная волчанка
  • мужчины активные курильщики табака ВИЧ-инфицированные пациенты
  • ситуация отторжения почечного трансплантата
  • нефроз (плюс селективные почечные потери) Состояния, характеризующиеся сниженным синтезом (протеи­на S, C4BP или обоих):
  • недоношенные новорожденные
  • поражение печени
  • дефицит витамина К
  • терапия кумадином

химиотерапия рака молочной железы Состояния с повышенным клеточным связыванием протеина S:

  • истинная полицитемия
  • болезнь больных клеток
  • эссенциальная тромбоцитопения

Лечение при синдроме приобретенного дефицита протеина S ориентировано на терапию тромботических осложнений и включает назначение прямых антикоагулянтов (гепарин или НМГ), что и было сделано у нашей больной с последующим постепенным переходом на прием пероральных непрямых ан­тикоагулянтов (варфарин) в условиях тщательного контроля состояния системы гемостаза [10, 11, 18, 38, 39]. При доказан­ном аутоиммунном механизме дефицита протеина S эффек­тивны плазмаферез и внутривенное введение иммуноглобули­нов [7, 25].

В этом клиническом наблюдении, помимо ведущей причи­ны — приобретенного дефицита протеина S, спровоцировав­шего начало тромбообразования, можно выделить и способст­вующие факторы: фоновый гиперосмолярный синдром; дли­тельное нахождение катетера в центральной вене, гормональ­ная терапия и, возможно, характерные для больных с кранио-фарингиомами морфологические изменения сосудистой стен­ки [3].

Заключение

Хирургическое лечение больных с опухолями базально-ди-энцефальной локализации может сопровождаться развитием целого ряда осложнений, как хорошо известных и неоднократ­но описанных в литературе, так и крайне редких. Такое со­стояние, как приобретенный дефицит протеина S, пусть и ред­ко, но встречается в клинике, и нам следует помнить об этом. Алгоритмы диагностики и терапии при этом не слишком сложны и могут приводить к хорошим результатам.

Литература

  1. Баркаган 3.С. Геморрагические заболевания и синдромы.- 2-е изд. - М., 19S8.
  2. Коновалов А. Н., Семенова Ж. Б., Горелышев С. К. Краниофарингиомы // Руководство по нервным болезням и ней­рохирургии. — М., 2003. 3.Коршунов А. Г. Сосуды головного мозга и острые наруше­ния мозгового кровообращения при краниофарингиомах: Дис. ... канд. мед. наук. — М., 1987.
  3. Савин И. А. Интенсивная терапия осложненного течения послеоперационного периода у детей с опухолями головного мозга: Дис. ... д-ра мед. наук. — М., 2007.
  4. Arkel Y. S., Ku D. H. Thrombophilia and pregnancy: review of the literature and some original data // Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 2001. - Vol. 7. - P. 259-268.
  5. Bergman F., Hoyer P. F, D'Angelo S. V. et al. Severe autoimmune protein S deficiency in a boy with idiopathic purpiira fulminants. Br. J. Haemathol. - 1995. - Vol. 89. - P. 610—614.
  6. Boccara O., Lesage F ,Regnault V. et al. Nonbacterial purpiira fulminants and severe autoimmune acquired protein S deficiency associated with human herpes virus-6 fctive replication // Br. J. Dermatol. - 2009. - Vol. 161. - P. 181-183.
  7. Bonduel M., Hepner M., Sciuccati G. et al. Prothrombotic ab­normalities in children with venous thromboembolism // J. Pediatr. Hemathol. Oncol. - 2000. - Vol. 22. - P. 66-72.
  8. CampanelH A., Raya G., Ozsalin A. H. et al. Purpura fulminants in a child as a complications of chickenpox infection // Der­matology. - 2004. - Vol. 2008. - P. 262-264.
  9. Cavenagh J. D., Colvin В . Т . Guidelines for the management of thrombophilia // Postgrad, Med. J. — 1996. — Vol. 72. —P. 87-94.
  10. Cosmi В ., Palareti G. Jral anticoagulant therapy in venous thromboembolism // Semin. Vase. Med. — 2003. — Vol. 3. —P. 303-314.
  11. D'Angelo A., Vigano-D'Angelo S., Esmoin С . Т . et al. Acquired deficience of protein S // J. Clin. Invest. — 1988. — Vol. 81.- P. 1445-1454.
  12. Doyle S., O'Brien P., Murphy K. et al. Coagulation factor con­tent of solvent/detergent plasma compared with fresh frozen plasma // Blood Coagul. Fibrinolys. — 2003. — Vol. 14. —P. 283-287.
  13. Franchini M., Veneri D. Inherited thrombophilia: an update //Clin. Lab. - 2005. - Vol. 51. - P. 357-365.
  14. Franchini M., Veneri D., Salvagno G. L. et al. Inherited thrombophilia // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. - 2006. - Vol. 43. -P. 249-290.
  15. Franco R. F, Reilsma P. H. Genetic risk factors of venous thrombosis // Hum. Genet. — 2001. — Vol. 109. — P. 369—384.
  16. Fujita A., Kuwamura K., Saitoh M. et al. Cerebral sinus throm­bosis in a patient with protein S deficiency: a case report // No Shinkei Geka. - 1997. - Vol. 25. - P. 467-472.
  17. Gallus A. S. Management options for thrombophilias // Semin.Thromb. Hemost. - 2005. - Vol. 31. - P. 118-126.
  18. Harmonci O., Ersoy O., Gurgey A. et al. The etiologic distribu­tion of thrombophilic factors in chronic portal vein thrombosis //J. Clin. Gastroenteroi. - 2007. - Vol. 41. - P. 521-527.
  19. Hendler M. F., Neschengieser S. S., Blanco A. N. et al. Primary upper-extremity deep vein thrombosis: high prevalence of thrombophilic defects // Am. J. Hematol. — 2004. — Vol. 76.- P. 330-337.
  20. Ho B. L., Huang P., Khor G. T. et al. Simultaneous thrombosis of cerebral artery and venous sinus // Acta Neural. Taiwan. —2008. -Vol. 17. - P. 112-116.
  21. Januario G., Ramroop S., Shingadia D. V. et al, Postinfectious purpura fulminants secondary to varicella-induced protein S deficiency// Pediatr. Infect. Dis. — 2010. Epub.
  22. Kemkes-Matthes S. Acquired protein S deficiency // J. Clin.Invest. - 1992. - Vol. 70. - P. 529-534.
  23. Kurugol Z., Vardar F, Ozkinay F. et al. Lupus anticoagulant and protein S deficiency in otherwise healthy children with acute varicella infection // Acta Paediatr. — 2000. — Vol. 89. -P. 1186-1189.
  24. Larakeb A. S., Evrard S., Lauillet F. et al. Acute renal cortical necrosis due to acquired anti protein S antibodies // Pediatr. Nephrol. - 2009. - Vol. 24. - P. 207-209.
  25. Lee J. H., Kim S, W., Sung Kim J. Sagittal sinus thrombosis as­ sociated with transient free protein S deficiency after L-asparaginase treatment: case report and review of the literature //Clin. Neural. Neurosurg. — 2000. - Vol. 102. - P. 33-36.
  26. Levin M., Eley B. S., Louis J. et al. Postinfectious purpura ful­minants caused by an autoantibody directed against protein S //J. Pediatr. - 1995. - Vol. 127. - P. 355-363.
  27. Lijfering W. M., Sprenger H. G., Georg R. R. et al. Relationship between progression to AIDS and thrombophilic abnormalities in HIV infection // Clin. Chem. - 2008. - Vol. 54. -P. 1226-1233.
  28. Lindolff-Last E., Luxembourg B. Evidence-based indications for thrombophilia screening // Vasa. — 2008. — Vol. 37, —P. 19-30.
  29. Mallet V. O., Varthaman A., Lame D. et al. Acquired protein S deficiency lead to obliterative portal venopathy and compensatory nodular regenerative hyperplasia in HIV-infected patients //AIDS. - 2009. - Vol. 23. - P. 11-1518.
  30. Mitsiev I., Reinhold S., Ziemer S. et al. Combination of APC resistance and acquired protein S deficiency in a hemodialysis patient with recurrent A-V shunt thrombosis // Nephrol. Dial. Transplant. - 1999. - Vol. 14. - P. 2474-2477.
  31. Nowak-Gottl U., Auberger K, Gobel U. et al. Inherited defects of the protein С anticoagulant system in childhood throm­boembolism // Eur. J. Pediatr. — 1996. — Vol. 155. —P. 921-927.
  32. Nowak-Gottl U., Kurnik K., Krumpel A. et al. Thrombophilia in the young // Haemostaseologie. — 2008. — Vol. 28. — P. 16—20.
  33. Overby D. W., Kohn G. P., Cahan M. A. et al. Prevalence of thrombophilias in patients presenting for baritric surgery //Obes. Surg. - 2009. - Vol. 19. - P. 1278-1285.
  34. Revek-Vilk S., Chan A., Bauman M. et al. Prothrombotic con­ditions in an unselected cohort of children with venous throm-boembolic disease // J. Thromb. Haemost. — 2003. — Vol. 1.— P. 915-921.
  35. Robetorye R. S., Rodgers G. M. Update on selected inherited venous thrombotic disorders // Am. J. Hemathol. — 2001. — Vol. 68. - P. 256-258.
  36. Senbil IV., Yuksel D., Yilmaz D. et al. Prothrombotic risk factors in children with hemiplegic cerebral palsy // Pediatr. Intern. —2007. - Vol. 49. - P. 600-602.
  37. Thomas R. H. Hypercoagulability syndromes // Arch. Intern. Med. - 2001. - Voi. 161. - P. 2433-2439.
  38. Triplet! D. A. Protein S deficiency // Disosrders Hemostasis and Thrombosis. A Clinical Guide / Eds S. H. Goodnight,W. E. Yathaway. — 2nd Ed. - New York, 2001. - P. 374-380.
  39. Unal S., Varan A., Yalcin B. et al. Evaluation of thrombotic children with malignancy // Ann. Hemathol. — 2005. —*Vol. *84. - P. 395-399.
  40. van Ommen C. H., van Wijnen M., de Groot F. G. et al. Postvaricella purpura fulmunants caused by acquired protein S deficiency resulting from anti protein S antibodies: search for theepitones // J. Pediatr. Hematol. Oncol. — 2002. — Vol. 24. —P. 413-416.
  41. Yoganathan K., Benton A. Hemorrhagic transformation of cerebral infarction in an AIDS patient — thrombophilia screening essential // Int. J. St. AIDS. - 2009. - Vol. 20. - P. 801—802.
  42. Young G., Albisetii M., Bonduel M. et al. Impact of inherited thrombophilia on venous thromboembolism in children: a sys­tematic review and meta-analysis of observational studies //Circulation. - 2008. - Vol. 118. - P. 1373-1382.