Статьи → ИВЛ-индуцированная дисфункция диафрагмы (обзор) PDF

10 июля 2018
Авторы: Бабаев М.А., Бирг Т. М., Быков Д.Б., Выжигина М.А., Еременко А. А.
Опубликовано
Журнал "Общая реаниматология" Том 14, № 3 (2018)

Скачать статью.pdf

Введение

С момента появления в начале 1950-х годов, искусственная вентиляция легких (ИВЛ) стала самым частым методом жизнеобеспечения, применяемым в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [1]. По данным литературы, ИВЛ используют у 33—82% пациентов ОРИТ [2]. Помимо осуществления газообменной функции, ИВЛ предотвращает переутомление дыхательной мускулатуры, противодействуя, таким образом, развитию феномена «респираторного обкрадывания», вызываемого интенсивной работой дыхательных мышц [3]. С точки зрения респираторной механики, ИВЛ представляет собой особую форму мышечного бездействия, при которой отсутствует электрофизиологическая активность диафрагмы, что способствует ее рагрузке, однако, одновременно, в результате цикличного раздувания легких, отмечается пассивное изменение длины миофибрилл [4]. Несмотря на возможности современных дыхательных аппаратов и соблюдение принципов проведения щадящей или «протективной» ИВЛ, проблема связанных с ней осложнений не теряет своей актуальности, поскольку сопряжена с увеличением затрат на лечение и госпитальной летальности [2, 5].

История вопроса

Уже в 1980-х годах прошлого столетия, врачи ОРИТ стали замечать, что у многих пациентов с дыхательной недостаточностью при увеличении работы дыхания и нагрузки на дыхательную мускулатуру развивалось состояние усталости диафрагмы. Эти наблюдения привели к возникновению гипотезы, что для предотвращения подобных последствий требуется период «диафрагмального отдыха», сопровождающийся полным подавлением активности диафрагмы, которого можно достигнуть с помощью принудительной механической вентиляции. Начиная с конца 1980-х начала 90-х годов в литературе стали появляется сведения, что принудительная ИВЛ сама по себе способна вызывать структурные и функциональные изменения в диафрагме идругих дыхательных мышцах. Впервые это было описано A. S. Kinsely et al., когда при микроскопическом исследовании диафрагмы у 13 умерших новорожденных, находившихся на ИВЛ в течение 12 и более дней до смерти, была выявлена атрофия мышечных волокон, жировая дистрофия миоцитов, отек внеклеточного пространства и лейкоцитарная инфильтрация. В контрольной группе из 26 пациентов, находившихся ИВЛ менее 7 суток, авторы не обнаружили подобных изменений [6]. Другими исследователями при гистологическом и биохимическом исследовании биоптатов диафрагм различных видов животных была обнаружена атрофия и ремоделирование мышечных волокон при длительной ИВЛ, что приводило к снижению сократительной способности диафрагмы [7—11]. В 2004 году T. Vassilakopoulos и B. J. Petrof предложили термин «вентилятор-индуцированная дисфункция диафрагмы» — (VIDD — Ventilator-Induced Diaphragm Dysfunction), описывающий одну из причин неудачного прекращения респираторной поддержки с формулировкой «loss of diaphragmatic forcegenerating capacity that is specifically related to the use of mechanical ventilation» («снижение сократительной способности диафрагмы, непосредственно связанное с использованием ИВЛ») [12]. Исследования на изолированных образцах ткани диафрагмы позволили предположить, что основные патофизиологические изменения при этом синдроме происходят на клеточном уровне. Это согласуется и с тем фактом, что у большинства пациентов, у которых не удавалось прекратить проведение ИВЛ, нервная импульсация к диафрагме в действительности была усилена, но при этом сократимость мышцы оставалась низкой [4]. Хотя свидетельства в пользу ИВЛ-индуцированного повреждения диафрагмы у животных были вполне убедительны, намного более сложной задачей представлялось подтверждение данного феномена у людей. Сложности в первую очередь были связаны с огромным количеством сопутствующих факторов, влияющих на диафрагмальную функцию (возраст, характер основного заболевания, лекарственная терапия, различные режимы ИВЛ), а также с техническими сложностями оценки диафрагмальной функции у больных в критических состояниях. Потребовалось несколько лет с момента первого упоминания об этом феномене в литературе до появления работ, результаты которых окончательно и однозначно подтвердили его развитие у пациентов ОРИТ. Лишь в 2008 году эти данные были опубликованы рабочей группой под руководством S. Levine. Авторы изучали биоптаты ткани диафрагмы, полученные от пациентов — доноров органов со смертью головного мозга, которые находились на ИВЛ в течение различного периода времени (от 18 до 69 часов) до момента забора органов. В контрольную группу были отобраны пациентов, которым проводились торакальные операции по поводу доброкачественных образований или рака легкого, при которых ИВЛ использовалась в течение 2—3 часов. В итоге, в тканях первой группы пациентов были обнаружены явные признаки дистрофии и атрофии мышечной волокон, снижение уровня глутатиона, увеличение экспрессии ферментов, вовлеченных в протеолиз мышечной ткани. Во второй группе изменения касались только увеличения концентрации маркеров окислительного стресса без структурных повреждений [13]. В дальнейшем, данные, подтверждающие возможность развития ИВЛ-индуцированного повреждения диафрагмы у человека были опубликованы и другими авторами [14, 15]. В 2011 году группа авторов из Нидерландов опубликовала работу, продемонстрировавшую, что даже непродолжительная ИВЛ достаточна для развития изменений, описанных S. Levine. Забор образцов мышечной ткани для изучения производился сразу после обнажения диафрагмы (контроль), а затем спустя 2 часа ИВЛ [16]. В результате оказалось, что, несмотря на отсутствие видимых морфологических изменений волокон диафрагмы, сила их сокращений снизилась примерно на 35% по сравнению с контролем. При этом, никаких изменений других скелетных мышц также не было обнаружено. На основании этих данных авторы делают вывод, что уже 2-х часовая принудительная ИВЛ приводит к развитию сократительной слабости диафрагмы [16]. Принимая во внимание тот факт, что функция диафрагмального нерва и нейромышечная передача не подвергалась каким-либо изменениям, возникновение сократительной слабости происходит именно на уровне мышечных волокон [2]. По данным B. Jung et al. диафрагмальная дисфункция встречается у 60—80% пациентов ОРИТ [17]. E. C. Goligher et al зафиксировали уменьшение толщины диафрагмы более чем на 10% при длительности ИВЛ более 4 суток у 50% пациентов [18]. Другие авторы указывают, что признаки диафрагмальной дисфункции обнаруживаются у 49% пациентов, скончавшихся в ОРИТ [19].

Определение проблемы

В настоящее время под термином ИВЛ-индуцированное повреждение диафрагмы (ИИДД) понимают сочетание атрофии и слабости сократительной функции диафрагмы, в основе которых лежат механизмы, вызываемые длительной ИВЛ [4]. Таким образом, представление об этом феномене значительно эволюционировало за последние 25 лет и продвинулось от описательного этапа к расшифровке механизмов, ответственных за его развитие, что стало возможным благодаря активному росту числа экспериментальных и клинических исследований.

Этиология и патогенез

Подтверждение того, что ИВЛ может быть причиной возникновения дисфункции диафрагмы у людей, способствовало активным поискам механизмов, ответственных за развитие этого феномена в надежде на то, что это создаст почву для его профилактики и терапии. Пусковые механизмы активации внутриклеточных каскадов повреждения диафрагмы и нарушения ее функции при длительной ИВЛ обьясняют по-разному. Например, R. T. Davis et al. показали, что 6-и часовая ИВЛ, в эксперименте, приводит к уменьшению кровотока в диафрагме на 75%, увеличивает экстракцию кислорода, а также нарушает нормальный ответ микроциркуляторного русла на увеличение нагрузки, что, по мнению авторов, может индуцировать окислительный стресс [20]. Другими исследователями делается акцент на особое функционирование мышечных волокон диафрагмы в процессе ИВЛ — пассивное растяжение волокон, находящихся в электрическом покое. Но, несмотря на описанные гипотезы, связь между процедурой ИВЛ и клеточными механизмами остается не до конца ясной [4]. В 2003 году было показано, что ИВЛ индуцирует развитие окислительного стресса, а он, в свою очередь — морфофункциональных изменений дыхательных мышц [21]. В дальнейшем, тот факт, что окислительное повреждение является одним из важных условием формирования повреждения диафрагмы, был подтвержден множеством клинических и экспериментальных исследований.

Оксидативный стресс

Одним из первых доказательств в пользу активации процессов окисления стали данные об увеличении активности фермента супероксиддисмутазы в диафрагме при ИВЛ, что было расценено авторами, как защитная реакция на развитие окислительного стресса [22]. Данные, обозначившие роль окислительного стресса в развитии атрофии иммобилизированных скелетных мышц были опубликованы ранее [23]. Как показали исследования, развитие окислительного стресса, в широком смысле, обусловлено снижением антиоксидантных резервов волокон диафрагмы [24] в сочетании с гиперпродукцией активных форм кислорода (АФК) и продуктов перекисного окисления, вследствие активации ряда прооксидантных ферментов (NADPH-оксидазы, ксантин-оксидазы, гем-оксигеназы) [25—27], а также митохондриальной дисфункции [28, 29]. Тот факт, что митохондрии являются основным источником АФК, впервые был установлен в исследованиях на животных, однако, в дальнейшем, подобные результаты были получены и подтверждены в клинических исследованиях [30—33]. По данным M. Picard et al. длительная ИВЛ приводит к снижению утилизации и накоплению в митохондриях мышечных волокон диафрагмы основных энергетических субстратов (жирные кислоты, глюкоза) с последующим нарушением функции дыхательной цепи [28], разобщению тканевого дыхания и гиперпродукции АФК [34]. Весомым доказательством в пользу этого факта, является то, что использование митохондриальных антиоксидантов у животных предотвращает активацию некоторых протеолитических систем и уменьшает выраженность морфологических изменений диафрагмальных волокон при длительной ИВЛ [35]. В связи с этим, на сегодняшний момент, ведущая роль в развитии окислительного стресса отводится именно митохондриальной дисфункции [4, 36, 37]. Принимая во внимание то, что биомаркеры окислительного повреждения волокон диафрагмы у крыс обнаруживались уже через 6 часов проведения ИВЛ, можно сделать вывод, что окислительный стресс развивается крайне быстро [32]. Развитие окислительного стресса приводит к формированию характерных морфофункциональных изменений, вследствие угнетения активности основных каскадов синтеза белка [38, 39], а также активации основных внутриклеточных протеолитических систем — кальпаиновой [40], каспазной [41, 42], убиквитинпротеасомной [43], аутофагально-лизосомальной [44—46] уже после 12 часов ИВЛ. Значение вклада каждой из протеолитических систем остается предметом для споров, однако их активация, в том числе и взаимная, приводит к снижению мышечной массы диафрагмы и развитием ее сократительной дисфункции [4]. Наиболее неоднозначна роль аутофагии. Некоторые авторы полагают, что на ранних этапах развития ИИДД, аутофагия может являться защитным механизмом, утилизирующим поврежденные митохондрии [46]. В некоторых работах было показано, что помимо активации протеолитических систем, АФК снижают чувствительность сократительных белков к ионам кальция [4]. Угнетение синтеза белка может усугублять морфологические изменения в течение нескольких дней или недель ИВЛ, но в связи с тем, что клинические проявления дисфункции диафрагмы, по разным данным, возникают уже после 12-24 часов от начала ИВЛ, активация протеолиза, по-видимому, играет в ее патогенезе значимую роль [2], а морфофункциональные проявления развиваются, главным образом, вследствие увеличения активности протеолиза. Точкой приложения активированных протеолитических систем являются структурные и сократительные компоненты саркомера: актин, миозин, титин, небулин [48, 49]. В эксперементальных работах была показана последовательность действия протеолитических систем — вначале происходит разрушение актин-миозиновых комплексов (сократительный аппарат) под действием активных каспаз в сочетании с повреждением титина и небулина (структурных белков) активированными кальпаинами [40, 41]. Поврежденные (в том числе под действием АФК) белки саркомераутилизируются убиквитин-протеасомной и аутофагально-лизосомальной системами [45, 46]. По некоторым данным, внезапное возобновление нагрузки на мышечную ткань после длительного периода бездействия (так называемая — «breakthrough diaphragmatic activity» — «прорывная» активность диафрагмы) может сопровождаться повреждением мышечных волокон и усиливать выраженность изменений дыхательных мышц при поспешном переводе пациента на самостоятельное дыхание после длительного периода ИВЛ [50]. Ультраструктурное повреждение сократительного аппарата саркомеров приводит к нарушению процесса сокращения мышечных волокон диафрагмы — развитию сократительной дисфункции [51]. Влияние провоспалительных цитокинов и сигнальных систем В работах некоторых авторов продемонстрировано, что окислительный стресс приводит к активации сигнальных путей Nf-kB [52] и JAK/STAT [53], однако их роль в развитии диафрагмального поврежедения остается изученной не до конца. Группой исследователей под руководством W. J. M. Schellekens было описано увеличение концентраций интерлейкина-6 и -1β, фактора некроза опухоли aльфа и активация Toll-like рецепторов 4-го типа (TLR-4) в миоцитах диафаргмы при длительной ИВЛ. Авторы полагают, что активация TLR-4 может являться общим механизмом для ИВЛ-индуцированной и сепсис-индуцированной диафрагмальной дисфункции [54]. По другим данным, связующим звеном может также являться Nf-kB-сигнальный путь. [55]. Также в волокнах диафаргмы были выявлены изменения в экспрессии VEGF (vascular endothelial growth factor) и HIF-1a (hypoxia-inducible factor 1a), однако их влияние на патогенез VIDD на сегодняшний момент не определено [56]. Подводя итог обсуждению патогенеза ИИДД, стоит отметить, что, несмотря на преобладающее количество данных, описавших влияние окислительного стресса и протеолиза в волокнах диафрагмы, нельзя исключить и другие механизмы развития дисфункции диафрагмы [57, 58]. Клинические проявления ИИДД С физиологической точки зрения, диафрагмальная дисфункция есть не что иное, как невозможность создания диафрагмой, вследствие различных причин, необходимого инспираторного давления для адекватного осуществления спонтанной вентиляции [59]. Клинически слабость дыхательной мускулатуры может проявляться как уменьшением дыхательного объема, так и увеличением частоты дыхания и времени вдоха, при этом может отмечаться дискоординация работы дыхательных мышц и/или участие в акте дыхания дополнительной дыхательной мускулатуры [60]. Первичная диагностика диафрагмальной дисфункции основывается на невозможности перевести пациента на самостоятельное дыхание при условии отсутствия какой-либо другой причины, обьясняющей необходимость продления ИВЛ. В связи с этим, только после того, как самые вероятные причины диафрагмальной дисфункции будут исключены, необходимо задуматься, не является ли она следствием механической вентиляции.

Дифференциальная диагностика

С позиций дифференциальной диагностики, ИВЛ-индуцированная дисфункция диафрагмы является диагнозом исключения. Заподозрить развитие этого явления можно в случае, если после периода принудительной ИВЛ у пациента возникает слабость дыхательной мускулатуры, при этом другие возможные причины сократительной слабости исключены. В то же время, необходимо учитывать, что ИИДД может утяжелять уже имеющееся повреждение диафрагмы иной этиологии. Так, например, кардиохиругические вмешательства являются наиболее частой причиной послеоперационного паралича диафрагмы в связи с прямым механическим (при выделении внутреней грудной артерии) или термическим (холодовая кардиоплегия) повреждением диафрагмального нерва. В большинстве случаев парез диафрагмы после кардиохирургического вмешательства является односторонним, но также возможно и двустороннее повреждение [61]. Продолжительные хиургические вмешательства любого профиля, связанные с проведением длительной принудительной ИВЛ, могут быть чреваты развитием ИИДД в послеоперационном периоде. Дифференциальную диагностику повреждения диафрагмального нерва и ИИДД можно провести с использованием электронейромиографии (ЭНМГ): в первом случае нарушения возникают в мышечных волокнах, а проводимость импульса по диафрагмальному нерву остается в норме [62]. По данным литературы, сепсис, в том числе и на начальных этапах развития [63], является независимым фактором, оказывающим негативное влияние на структурно-функциональное состояние диафрагмы. B. Jung et al. описали, что развитие сепсиса у пациентов на ИВЛ приводит к двухкратному усилению атрофии и сократительной слабости диафрагмы [64]. Учитывая и тот факт, что сократительная слабость диафрагмы может развиваться вследствие кардиогенного шока [65], некоторыми исследователями предлагается расценивать ее как проявление синдрома полиорганной недостаточности после критических состояний [63]. У больных, находящихся на лечении в ОРИТ, наблюдается высокий риск развития полинейропатии и миопатии критических состояний, обьединяемых в западной литературе в понятие ICUAW (Intensive Care Unit Acquired Weakness — слабость, приобретенная в отделении интенсивной терапии) [66, 67]. Развивающаяся при этом мышечная дисфункция помимо периферической скелетной мускулатуры затрагивает и диафрагму, усиливая ее сократительную слабость [67]. Описанные выше факторы могут оказывать влияние на длительность ИВЛ, а также снижать вероятность успешного отлучения пациента от респираторной поддержки. Влияние лекарственных препаратов Некоторые из широко используемых в ОРИТ препаратов способны оказывать негативное воздействие на структурно-функциональное состояние диафрагмы.

Ингаляционные анестетики/гипнотики

Севофлюран является широко применяемым в анестеиологии ингаляционным анестетиком с органопротективным эффектом, который достигается во время пре- и пост-ишемического прекондиционирования [68]. Однако его влияние на структуру и функцию диафрагмы оставалось ясным не до конца. Результаты исследования T. Breuer et al. показали, что применение севофлурана (в дозе 1 МАК) приводит к развитию сократительной слабости диафрагмы у крыс, а также активации сигнальных путей атрофии на фоне отсутствия признаков окислительного стресса как при ИВЛ, так и при спонтанной вентиляции [69]. Подобные данные были получены X. J. Zhang et al. при использовании пропофола у пациентов во время анестезиологического пособия [70]. T. Breuer et al. продемонстрировали, что дексмедетомидин не влияет на выраженность окислительного стресса, протеолиза и атрофии диафрагмы, но при этом значительно снижает ее сократительную силу [71]. Для более глубокого понимания влияния описанных препаратов на функцию диафрагмы, а также разработки протоколов их применения в ОРИТ необходимы дальнейшие исследования, однако имеющиеся результаты уже сейчас могут иметь практический смысл.

Миорелаксанты

В эксперементальном исследовании D.Testelmans et al. было показано, что применение рокурония усиливает выраженность ИИДД при 24-часовой ИВЛ, в то время как цисатракурий не оказывает значимого влияния на функцию диафрагмы [72, 73].

Глюкокортикостероиды (ГКС)

По одним данным, ГКС (независимо от дозы) способны ухудшать функцию диафрагмы у животных при длительной ИВЛ в различных режимах [74, 75]. Однако, группой под руководством К. Maes было описано, что применение метилпреднизолона (30 и 80 мг/кг/день в/м) у крыс предупреждает развитие ИИДД при длительной ИВЛ [76]. Интересно, что применение низких доз (5 мг/кг) только ухудшало структурно-функциональное состояние диафрагмы, даже в большей степени, чем просто принудительная вентиляция [77]. Опубликованные данные не позволяют сделать однозначный вывод касательно влияния ГКС на структурно-функциональное состояние диафрагмы, что требует дальнейшего научного поиска.

Методы диагностики

Для оценки состояния дыхательных мышц в процессе самостоятельного дыхания пациента через эндотрахеальную или трахеостомическую трубку можно использовать индекс RSBI (Rapid Shallow Breathing Index — индекс частого поверхностного дыхания), расчитываемый как отношение частоты дыхания к дыхательному объему в литрах. Значения RSBI <100, по данным литературы, говорят о готовности пациента к прекращению респираторной поддержки [78]. В некоторых современных респираторах встроены инструменты оценки состояния дыхательных мышц в процессе вспомогательной вентиляции легких с помощью показателей MIP (Maximal Inspiratory Pressure — максимальное давление вдоха) и Р0.1 (окклюзионное давление 0,1 секунды вдоха) [78]. Необходимо понимать, что данные показатели позволяют оценивать функцию всех дыхательных мышц, но не изолированно диафрагмы. Вместе с тем, описывается возможность мониторинга трансдиафрагмального давления как при спонтанном дыхании (Pdi) [78], так и во время электро- или магнитостимуляции n.phrenicus (TwPdi) [78, 79]. В настоящий момент, по рекомендациям Американского Торакального общества, диафрагмальная дисфункция определяется при снижении TwPdi <11 мм рт. ст. [62]. Однако, для измерения данных показателей требуется наличие специали зированных балонных зондов, что не всегда доступно в рутинной практике. По данным A. C. Watson et al. для косвенной оценки функции диафрагмы можно использовать давление, измеренное при стимуляции n.phrenicus напрямую в трахеостомической или эндорахеальной трубке (TwPtr –twitch tracheal airway pressure), при отсутствии у пациента выраженных рестриктивных нарушений [80]. Кроме того, экскурсия диафрагмы может быть оценена с помощью таких методик как рентгеноскопия, рентгенография, МР-визуализация [78, 81]. Нельзя не добавить, что лучевые методики визуализации имеют значительные технические ограничения для рутинного использования в клинической практике, а также низкую специфичность. Например, в случаях, когда высокое стояние купола диафрагмы обусловлено пневмонией и/или ателектазом легкого [78]. Отдельное внимание в литературе уделяется мониторингу электрической активности диафрагмы (EAdi) с использованием внутрипищеводных датчиков по методике «NAVA» (neurally-ajusted ventilator assist) («MAQUET Holding B.V. & Co. KG», Германия). Среди эффектов данного режима в литературе описываются улучшение синхронизации пациента с респиратором [82], возможность оценки сократительной функции диафрагмы по уровню EAdi, что по мнению исследователей позволяет увеличить успешность отлучения пациента от респиратора [83, 84]. В работе M. Dres и A. Demoule описывается возможность расчета индекса Vt / EAdi для оценки способности диафрагмы «конвертировать» респираторный драйв в дыхательный обьем. Высокие значения показателя говорят о достижении пациентом целевого Vt при относительно низкой EAdi, в то время как его низкие значения указывают на невозможность обеспечения адекватной альвеолярной вентиляции вследствие диафрагмальной дисфункции [59]. По данным R. Di Mussi et al., применение NAVA после длительной принудительной ИВЛ, способно улучшать функцию диафрагмы в сравнении с PSV (pressure support ventilation –вентиляция с поддержкой давлением) [85].

Ультразвуковая диагностика ИИДД

В настоящий момент, лишь УЗИ, сочетающее в себе простоту использования, невысокую стоимость и возможность ежедневного прикроватного использования, является методом выбора для оценки функции диафрагмы в ОРИТ. Впервые данные, показавшие возможности УЗИ в диагностике ИИДД были опубликованы в исследовании H. B. Grosu et al. [86]. Авторы описали уменьшение толщины мышечного слоя диафрагмы на 6% за каждые сутки проведеннные пациентом на ИВЛ. T.Schepens et al. показали, что толщина диафрагмы начинает уменьшаться уже после 24 часов ИВЛ, достигая максимума на 3-и сутки [87]. Линейную зависимость между длительностью респираторной поддержки и уменьшением толщины диафрагмы показали M. Zamboon et al. [88]. Используя стандартный М-режим УЗИ, можно обследовать диафрагму и оценить дыхательную экскурсию через акустические окна нижних межреберных промежутков и под мечевидным отростком. При этом, уменьшение величины экскурсии диафрагмы менее 25 мм предлагается расценивать как проявление сократительной слабости [89], однако по данным M. Umbrello et al. данный показатель следует рассматривать у пациентов исключительно во время попыток самостоятельного дыхания, а не при вспомогательной вентиляции [90]. S. Spadaro et al. предложили использовать индекс D-RSBI (diaphragmatic-RSBI), расчитываемый как отношение частоты дыхания к абсолютному значению экскурсии диафрагмы, измеренной с помощью УЗИ. По мнению авторов, значение D-RSBI < 1,3 может являться предиктором успешного отлучения от респиратора [91]. Группа исследователей под руководством G.Ferrari разработала индекс DTF (Diaphragm thiсkness fraction — фракция уменьшения толщины диафрагмы) для оценки ее функционального состояния и готовности пациента к отлучению от аппарата ИВЛ [93]. Расчет индекса производится по формуле: DTF=((Толщина в конце вдоха–Толщина в конце выдоха))/(Толщина в конце выдоха) 100%. Полученные авторами данные продемонстрировали, что, у пациентов, успешно отлученных от респиратора значения DTF были достоверно выше, нежели у пациентов, потребовавших продолжения ИВЛ. Авторы полагают, что значение DTF>36% может являться критической точкой, определяющей успешность прекращения респираторной поддержки [92]. В исследовании E. DiNino et al. из 49 успешно отлученных пациентов 88% пациентов имели DTF 30% [93]. Широкое внедрение УЗИ в ОРИТ, позволило разработать не только новые показатели оценки функции диафрагмы, но и модифицировать имеющиеся. Так, в работе, опубликованной P. Pirompanich и S. Romsaiyut, совместное использование индексов RSBI и DTF значительно увеличивало чуствительность этих показателей прогноза успешного отлучения пациентов от респираторa [94]. Возможность ежедневного прикроватного УЗИ мониторинга структурно-функционального состояния диафрагмы была описана E. C. Goligher et al. [95]. Авторы показали, что как уменьшение, так и увеличение толщины диафрагмы ассоциированно с низкими значениями DTF, т. е. с развитием сократительной дисфункции. Среди потенциальных причин увеличения толщины диафрагмы авторами описываются ее воспалительный или гидростатический отек. При этом было описано уменьшение сократительной активности диафрагмы при использовании принудительных режимов вентиляции или увеличении давления поддержки в режиме PSV [96]. Для ответа на вопрос, каким образом может быть связано увеличение толщины диафрагмы и ее сократительная дисфункция необходимо сочетать УЗИ с морфологическим исследованием диафрагмы, считает T. Vassilakopoulos [97]. Таким образом, для клиницистов наиболее доступной и информативной методикой диагностики ИИДД является возможность оценки подвижности диафрагмы с помощью простого ультразвукового исследования, благодаря чему можно получить хотя и косвенный, но доступный параметр, который при отсутствии других возможных причин развития слабости диафрагмы свидетельствет в пользу ИИДД. Причина ее развития должна определяться исходя из данных анамнеза, клинической картины и результатов дополнительных исследований. Неудачные попытки отлучения от ИВЛ наблюдаются у 20% пациентов, а время, затрачиваемое на процедуру отлучения, может занимать до 40% от общего времени, проведенного пациентом на ИВЛ [98, 99]. В связи с этим крайне остро стоит вопрос о профилактике и коррекции ИИДД.

Возможные пути профилактики и терапии

Несмотря на то, что в последние годы сведения о патогенезе ИИДД существенно расширились, до сих пор не существует единого подхода к профилактике и рекомендаций по лечению пациентов с развитием данного синдрома. В связи с этим ниже будут обсуждаться методы, которые, хотя, не являются общепринятым стандартом, но имеют обоснованную патофизиологическую базу, подтвержденную эксперементальными исследованиями.

Режимы вентиляции и тренировка дыхательных мышц

Согласно современным представлениям, применение режимов вентиляции, допускающих собственную сократительную активность диафрагмы способно уменьшать выраженность ИИДД. C.S. Sassoon et al. показали преимущества подобных режимов для сохранения сократительной силы диафрагмы в сравнении с принудительной вентиляцией [100], при этом было отмечено, что использование PEEP не влияет на развитие ИИДД независимо от выбранного режима ИВЛ [101]. Рядом авторов описаны преимущества режима PSV (поддержки давлением) в контексте воздействия на диафрагму при длительной ИВЛ [102, 103], однако необходимо иметь в виду, что высокие значения давления вдоха могут оказывать негативное влияние на дыхательную мускулатуру [96]. При сравнении эффективности режимов PSV и NAVA после периода контролируемой ИВЛ было показано, что последний способствовал улучшению параметров функции диафрагмы, в то время, как в группе пациентов с PSV эти показатели не изменились [85]. Использование режима NAVA увеличивает шансы на успешное отлучение от ИВЛ, но его способность тормозить развитие окислительного стресса, ремоделирования и атрофии мышечных волокон требует дальнейшего изучения. В 2010 году было проведено исследование по изучению адаптивной поддерживающей вентиляции (ASV) на развитие ИИДД у поросят [104]. После 72 часовой принудительной ИВЛ трансдиафрагмальное давление снижалось на 30%, а в ткани диафрагмы наблюдались явления атрофии, в то время как вентиляция в режиме ASV не приводила к подобным изменениям. Однако, клинических исследований, описывающих влияние данного режима на функцию диафрагмы, не проводилось. По данным В. Jung et al., проведение ИВЛ в режиме умеренной гиперкапнии и респираторного ацидоза, вероятно, способно предупреждать развитие ИИДД у животных, в сравнении с ИВЛ, поддерживающей нормальные значения РаСО2 и рН. [105]. Подобные результаты опубликовали также W. J. M. Schellekens et al. [106]. Однако, прикладная ценность этих данных должна оцениваться в дальнейших клинических исследованиях. Понимание того факта, что ИВЛ может являться причиной развития диафрагмальной дисфункции, привело к формированию концепции диафрагма-протективной вентиляции легких. Ключевым моментом данной методики, сформулированной L. M. Heunks и C. Ottenhejm, является тот факт, что как недостаточная, так и чрезмерная инспираторная нагрузка на дыхательные мышцы, вследствие нерациональной респираторной поддержки, может оказывать негативное влияние на их функцию, увеличивая время пребывания пациентов в ОРИТ [107]. По мнению некоторых исследователей, перспективным методом респираторной терапии, положительно влияющим на функцию диафрагмы при длительной ИВЛ может явиться высокочастотная осцилляция грудной клетки с помщью специального жилета, ранее показавшая свою эффективность при лечении различных заболеваний легких. Для подтверждения данной гипотезы необходимы дальнейшие исследования [108].

Невентиляционная терапия.

Медикаментозное воздействие: антиоксиданты и ингибиторы протеолиза, «инотропная» поддержка. Принимая во внимание тот факт, что оксидативный стресс является крайне значимым и инициальным звеном патогенеза ИИДД, а активация протеолиза поддерживает процесс нарушения функции диафрагмы, использование антиоксидантов и ингибиторов протеолитических систем в качестве медикаментозной терапии кажется оправданным [109]. При этом имеются данные исследования группы K. P. Howe et al., показавшие эффективность клинического применения антиоксидантов для сокращения длительности ИВЛ [110]. Необходимо помнить, что на данный момент нет достоверных аргументов в пользу того, что положительные эффекты, достигаемые подобной терапией, являются результатом специфического действия препаратов данных групп. Другой возможной стратегией, направленной на увеличение мышечной силы диафрагмы, может быть воздействие непосредственно на сократимость дыхательной мускулатуры. W-Y. Kim et al. описали улучшение сократительной активности диафрагмы у пациентов с диагностированной ИИДД при применении теофиллина, однако данных крупных исследований, подтвердивших клиническую эффективность теофиллина на данный момент не опубликовано [111]. С целью влияния на сократительную функцию дыхательной мускулатуры можно использовать и кальциевые сенситайзеры, в частности, левосимендан, способный, оказывать положительный инотропный эффект на диафрагму у животных [112, 113]. В 2012 году J. Doorduin et al. опубликовали клиническое исследование по оценке эффекта левосимендана на сократимость диафрагмы [114]. При этом было установлено, что сократительная функция диафрагмы у пациентов, которым проводились инфузии препарата, была выше, чем в контрольной группе. Таким образом, использование левосимендана является многообещающим подходом в борьбе с сократительной дисфункцией диафрагмы, однако необходимы дальнейшие клинические испытания, в частности изучение его эффектов во время процедуры перевода с ИВЛ. Немедикаментозное воздействие: электростимуляция диафрагмы Сведения о положительном эффекте электростимуляции на структуру и функцию диафрагмы при проведении длительной ИВЛ появились еще в 1999 г. Авторами описано применение имплантированного двустороннего стимулятора диафрагмального нерва у 49-летнего мужчины с травмой спинного мозга на уровне C2. Был сделан вывод, что отсутствие сократительной активности диафрагмы приводит к ее атрофии, которая может быть нивелирована получасовыми периодами ежедневной электростимуляции диафрагмального нерва [115]. Ряд экспериментальных исследований показал положительное влияние стимуляции диафрагмального нерва на структурно-функциональное состояние диафрагмы животных [116, 117]. В частности, в исследовании T. Breuer et al. Двусторонняя стимуляция диафрагмальных нервов, имитирующая спонтанное дыхание во время глубокой седации, позволила добиться адекватной вентиляции в режиме PSV, улучшив при этом метаболические показатели волокон диафрагмы [118] В 2014 г B. Ahn et al. опубликовали результаты исследования, показавшего что интраоперационная электростимуляция способна увеличивать сократительную силу диафрагмы у пациентов в послеоперационном периоде [119]. Другими авторами описывалось положительное воздействие интраоперационной стимуляции диафрагмы (в том числе и с помощью штатного электрокардиостимулятора [120]) на развитие окислительного стресса и сократительной силы диафрагмы [121]. Возможность интраоперационной установки временных электродов для стимуляции диафрагмы и проведения электромиографии в постоперационном периоде у пациентов во время абдоминальных или торакальных вмешательств было описано в исследовании R.P. Onders et al. Авторы полагают, что установка временных электродов, у пациентов высокого риска длительной вентиляции может оказаться ценным инструментом для предотвращения развития послеоперационной диафрагмальной дисфункции, а также снижать стоимость лечения «трудно отлучаемых» пациентов [122]. Ведущими направлениями будущих исследований, по мнению ряда специалистов, является определение показаний и противопоказаний для проведения подобной процедуры.

Заключение

ИИДД является специфическим осложнением ИВЛ, доказательства существования которой были получены как в клинических, так и в эксперементальных исследованиях. Учитывая, что необходимость в механической поддержке испытывают 30—80% больных в ОРИТ, а даже 6—8-и часовая искусственная вентиляция может способствовать развитию значительной слабости диафрагмы, можно сделать вывод, что ИИДД является крайне актуальной проблемой у большинства пациентов. В патогенезе ИИДД важную роль играют оксидативный стресс, протеолиз, митохондриальная дисфункция, а также пассивное перерастяжение волокон диафрагмы. Типичная клиническая картина, при которой следует заподозрить развитие ИИДД — это ситуация, при которой попытка перевести пациента на самостоятельное дыхание закончилась неудачей, при исключении других возможных причин. Наиболее информативным и доступным методом диагностики ИИДД является УЗИ, позволяющее прикроватно, неинвазивно и многократно оценивать структурно-функциональное состояние диафрагмы (сократимость и толщину). Несмотря на то, что на данный момент, не разработаны стандарты по ведению пациентов с установленной ИИДД, наиболее перспективным подходом, по-видимому, является попытка сохранения спонтанного дыхания или использование новейших вспомогательных режимов вентиляции. Тем не менее, и эти подходы до конца не решают проблему и требуют дальнейших клинических испытаний. Убедительных данных о клинической эффективности медикаментозной терапии ИИДД на сегодняшний момент не получено. Наиболее перспективными методами медикаментозной терапии, описываемым на данный момент, может быть использование кальциевых сенситайзеров и антиоксидантов. В ряде публикаций было отмечено положительное влияние электростимуляции на состояние диафрагмы, в связи с чем требуется разработка клинических протоколов использования различных вариантов данной методики. Дальнейший поиск и обоснование факторов риска, связанных с развитием ИИДД, разработка оптимальных стратегий вентиляции, развитие физиотерапевтичеких и диагностических методов, а также консолидация работы разнопрофильных специалистов (неврологов, пульмонологов, анестезиологов, реаниматологов, хирургов и других) могут помочь в решении этой проблемы.

Литература

  1. Tan S.S., Bakker J., Hoogendoorn M.E., Kapila A., Martin J., Pezzi A., Pittoni G., Spronk P.E., Welte R., Hakkaart-van Roijen L. Direct cost analysis of intensive care unit stay in four European countries: applying a standardized costing methodology. Value Health. 2012; 15 (1): 81-86. DOI: 10.1016/j.jval.2011.09.007. PMID: 22264975
  2. Eskandar N., Apostolakos M.J.Weaning from mechanical ventilation. Crit. Care Clin. 2007; 23 (2): 263-274. DOI: 10.1016/j.ccc.2006.12.002. PMID: 17368170
  3. Tobin M.J. Physiologic basis of mechanical ventilation. Ann. Am. Thorac. Soc. 2018; 15 (Suppl 1): S49-S52. DOI: 10.1513/AnnalsATS.201705-417KV. PMID: 29461885
  4. Powers S.K., Wiggs M.P., Sollanek K.J., Smuder A.J. Ventilator-induced diaphragm dysfunction: cause and effect. Am.J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2013; 305 (5): R464-R477. DOI: 10.1152/ajpregu.00231.2013. PMID: 23842681
  5. Esteban A., Ferguson N.D., Meade M.O., Frutos-Vivar F., Apezteguia C., Brochard L., Raymondos K., Nin N., Hurtado J., Tomicic V., González M., Elizalde J., Nightingale P., Abroug F., Pelosi P., Arabi Y., Moreno R., Jibaja M., D’Empaire G., Sandi F., Matamis D., Montañez A.M., Anzueto A.; VENTILA Group. Evolution of mechanical ventilation in response to clinical research. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008; 177 (2): 170-177. DOI: 10.1164/rccm.200706-893OC. PMID: 17962636
  6. Knisely A.S., Leal S.M., Singer D.B. Abnormalities of diaphragmatic muscle in neonates with ventilated lungs. J. Pediatr. 1988; 113 (6): 1074-1077. DOI: 10.1016/S0022-3476(88)80585-7. PMID: 3142983
  7. Anzueto A., Peters J.I., Tobin M.J., de los Santos R., Seidenfeld J.J., Moore G., Cox W.J., Coalson J.J. Effects of prolonged controlled mechanical ventilation on diaphragmatic function in healthy adult baboons. Crit. Care Med. 1997; 25 (7): 1187–1190. DOI: 10.1097/00003246-199707000-00021. PMID: 9233746
  8. Radell P.J., Remahl S., Nichols D.G., Eriksson L.I. Effects of prolonged mechanical ventilation and inactivity on piglet diaphragm function. Intensive Care Med. 2002; 28 (3): 358–364. DOI: 10.1007/s00134-002-1207-8. PMID: 11904668
  9. Yang L., Luo J., Bourdon J., Lin M.C., Gottfried S.B., Petrof B.J. Controlled mechanical ventilation leads to remodeling of the rat diaphragm. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002; 166 (8): 1135–1140. DOI: 10.1164/rccm.2202020. PMID: 12379560
  10. Bernard N., Matecki S., Py G., Lopez S., Mercier J., Capdevila X. Effects of prolonged mechanical ventilationon respiratory muscle ultrastructure and mitochondrial respiration in rabbits. Intensive Care Med. 2003; 29 (1): 111–118. DOI: 10.1007/s00134-002-1547-4. PMID: 12528031
  11. Le Bourdelles G., Viires N., Boczkowski J., Seta N., Pavlovic D., Aubier M. Effects of mechanical ventilation on diaphragmatic contractile properties in rats. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994; 149 (6): 1539-1544. DOI: 10.1164/ajrccm.149.6.8004310. PMID: 8004310
  12. Vassilakopoulos T., Petrof B.J. Ventilator-induced diaphragmatic dysfunction. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004; 169 (3): 336-341. DOI: 10.1164/rccm.200304-489CP. PMID: 14739134
  13. Levine S., Nguyen T., Taylor N., Friscia M.E., Budak M.T., Rothenberg P., Zhu J., Sachdeva R., Sonnad S., Kaiser L.R., Rubinstein N.A., Powers S.K., Shrager J.B. Rapid disuse atrophy of diaphragm fibers in mechanically ventilated humans. N. Engl. J. Med. 2008; 358 (13): 1327-1335. DOI: 10.1056/NEJMoa070447. PMID: 18367735
  14. Jaber S., Petrof B.J., Jung B., Chanques G., Berthet J.P., Rabuel C., Bouyabrine H., Courouble P., Koechlin-Ramonatxo C., Sebbane M., Similowski T., Scheuermann V., Mebazaa A., Capdevila X., Mornet D., Mercier J., Lacampagne A., Philips A., Matecki S. Rapidly progressive diaphragmatic weakness and injury during mechanical ventilation in humans. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011; 183 (3): 364-371. DOI: 10.1164/rccm.201004-0670OC. PMID: 20813887
  15. Hussain S.N., Cornachione A.S., Guichon C., Al Khunaizi A., Leite Fde S., Petrof B.J., Mofarrahi M., Moroz N., de Varennes B., Goldberg P., Rassier D.E. Prolonged controlled mechanical ventilation in humans triggers myofibrillar contractile dysfunction and myofilament protein loss in the diaphragm. Thorax. 2016; 71 (5): 436-445. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2015-207559. PMID: 27033022
  16. Welvaart W.N., Paul M.A., Stienen G.J., van Hees H.W., Loer S.A., Bouwman R., Niessen H., de Man F.S., Witt C.C., Granzier H., Vonk-Noordegraaf A., Ottenheijm C.A. Selective diaphragm muscle weakness after contractile inactivity during thoracic surgery. Ann. Surg. 2011; 254 (6): 1044-1049. DOI: 10.1097/SLA.0b013e318232e75b. PMID: 21975323
  17. Jung B., Moury P.H., Mahul M., de Jong A., Galia F., Prades A., Albaladejo P., Chanques G., Molinari N., Jaber S. Diaphragmatic dysfunction in patients with ICU-acquired weakness and its impact on extubation failure. Intensive Care Med. 2016; 42 (5): 853-861. DOI: 10.1007/s00134-015-4125-2. PMID: 26572511
  18. Goligher E.C., Fan E., Herridge M.S., Murray A., Vorona S., Brace D., Rittayamai N., Lanys A., Tomlinson G., Singh J.M., Bolz S.S., Rubenfeld G.D., Kavanagh B.P., Brochard L.J., Ferguson N.D. Evolution of diaphragm thickness during mechanical ventilation. Impact of inspiratory effort. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2015; 192 (9): 1080-1088. DOI: 10.1164/rccm.201503-0620OC. PMID: 26167730
  19. Supinski G.S., Callahan L.A. Diaphragm weakness in mechanically ventilated critically ill patients. Crit. Care. 2013; 17 (3): R120. DOI: 10.1186/cc12792. PMID: 23786764
  20. Davis R.T.3rd, Bruells C.S., Stabley J.N., McCullough D.J., Powers S.K., Behnke B.J. Mechanical ventilation reduces rat diaphragm blood flow and impairs O2 delivery and uptake. Crit. Care Med. 2012; 40 (10): 2858-2866. DOI: 10.1097/CCM.0b013e31825b933a. PMID: 22846782
  21. Zergeroglu M.A., McKenzie M.J., Shanely R.A., Van Gammeren D., DeRuisseau K.C., Powers S.K. Mechanical ventilation-induced oxidative stress in the diaphragm. J. Appl. Physiol. (1985). 2003; 95 (3): 1116-1124. DOI: 10.1152/japplphysiol.00824.2002. PMID: 12777408
  22. Jaber S., Sebbane M., Koechlin C., Hayot M., Capdevila X., Eledjam J.J., Prefaut C., Ramonatxo M., Matecki S. Effects of short vs. prolonged mechanical ventilation on antioxidant systems in piglet diaphragm. Intensive Care Med. 2005; 31 (10): 1427-1433. DOI: 0.1007/s00134-005-2694-1. PMID: 16041522
  23. Kondo H., Kodama J., Kishibe T., Itokawa Y. Oxidative stress during recovery from muscle atrophy. FEBS Lett. 1993; 326 (1-3): 189-191. DOI: 10.1016/0014-5793(93)81788-2. PMID: 8325368
  24. Powers S.K., Smuder A.J., Criswell D.S. Mechanistic links between oxidative stress and disuse muscle atrophy. Antioxid. Redox Signal. 2011; 15 (9): 2519-2528. DOI: 10.1089/ars.2011.3973. PMID: 21457104
  25. Whidden M.A., McClung J.M., Falk D.J., Hudson M.B., Smuder A.J., Nelson W.B., Powers S.K. Xanthine oxidase contributes to mechanical ventilation-induced diaphragmatic oxidative stress and contractile dysfunction. J. Appl. Physiol. (1985). 2009; 106 (2): 385-394. DOI: 10.1152/japplphysiol. 91106.2008. PMID: 18974366
  26. Javeshghani D., Magder S.A., Barreiro E., Quinn MT., Hussain S.N. Molecular characterization of a superoxide-generating NAD(P)H oxidase in the ventilatory muscles. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002; 165 (3): 412-418. DOI: 10.1164/ajrccm.165.3.2103028. PMID: 11818330
  27. Falk D.J., Kavazis A.N., Whidden M.A., Smuder A.J., McClung J.M., Hudson M.B., Powers S.K. Mechanical ventilation-induced oxidative stress in the diaphragm: role of heme oxygenase-1. Chest. 2011; 139 (4): 816-824. DOI: 10.1378/chest.09-2787. PMID: 21106654
  28. Fredriksson K., Radell P., Eriksson L.I., Hultenby K., Rooyackers O. Effect of prolonged mechanical ventilation on diaphragm muscle mitochondria in piglets. Acta Anaesthesiol. Scand. 2005; 49 (8): 1101-1107. DOI: 10.1111/j.1399-6576.2005.00718.x. PMID: 16095451
  29. Whidden M.A., Smuder A.J., Wu M., Hudson M.B., Nelson W.B., Powers S.K. Oxidative stress is required for mechanical ventilation-induced protease activation in the diaphragm. J. Appl. Physiol. (1985). 2010; 108 (5): 1376-1382. DOI: 10.1152/japplphysiol.00098.2010. PMID: 20203072
  30. Shanely R.A., Zergeroglu M.A., Lennon S.L., Sugiura T., Yimlamai T., Enns D., Belcastro A., Powers S.K. Mechanical ventilation-induced diaphragmatic atrophy is associated with oxidative injury and increased proteolytic activity. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002; 166 (10): 1369-1374. DOI: 10.1164/rccm.200202-088OC. PMID: 12421745
  31. Powers S.K., Kavazis A.N., DeRuisseau K.C. Mechanisms of disuse muscle atrophy: role of oxidative stress. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2005; 288 (2): R337-R344. DOI: 10.1152/ajpregu.00469.2004. PMID: 15637170
  32. Picard M., Azuelos I., Jung B., Giordano C., Matecki S., Hussain S., White K., Li T., Liang F., Benedetti A., Gentil B.J., Burelle Y., Petrof B.J. Mechanical ventilation triggers abnormal mitochondrial dynamics and morphology in the diaphragm. J. Appl. Physiol. (1985). 2015; 118 (9): 1161-1171. DOI: 10.1152/japplphysiol.00873.2014. PMID: 25767033
  33. Kavazis A.N., Talbert E.E., Smuder A.J., Hudson M.B., Nelson W.B., Powers S.K. Mechanical ventilation induces diaphragmatic mitochondrial dysfunction and increased oxidant production. Free Radic. Biol. Med. 2009; 46 (6): 842-850. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2009.01.002. PMID: 19185055
  34. Picard M., Jung B., Liang F., Azuelos I., Hussain S., Goldberg P., Godin R., Danialou G., Chaturvedi R., Rygiel K., Matecki S., Jaber S., Des Rosiers C., Karpati G., Ferri L., Burelle Y., Turnbull D.M., Taivassalo T., Petrof B.J. Mitochondrial dysfunction and lipid accumulation in the human diaphragm during mechanical ventilation. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2012; 186 (11): 1140-1149. DOI: 10.1164/rccm.201206-0982OC. PMID: 23024021
  35. Powers S.K., Hudson M.B., Nelson W.B., Talbert E.E., Min K., Szeto H.H., Kavazis A.N., Smuder A.J. Mitochondria-targeted antioxidants protect against mechanical ventilation-induced diaphragm weakness. Crit. Care Med. 2011; 39 (7): 1749-1759. DOI: 10.1097/CCM.0b013e3182190b62. PMID: 21460706
  36. Agten A., Maes K., Smuder A., Powers S.K., Decramer M., Gayan-Ramirez G. N-Acetylcysteine protects the rat diaphragm from the decreased contractility associated with controlled mechanical ventilation. Crit. Care Med. 2011; 39 (4): 777-782. DOI: 10.1097/CCM.0b013e318206cca9. PMID: 21242791
  37. McClung J.M., Kavazis A.N., Whidden M.A., DeRuisseau K.C., Falk D.J., Criswell D.S., Powers S.K. Antioxidant administration attenuates mechanical ventilation-induced rat diaphragm muscle atrophy independent of protein kinase B (PKB Akt) signalling. J. Physiol. 2007; 585 (Pt 1): 203-215. DOI: 10.1113/jphysiol.2007.141119. PMID: 17916612
  38. Gayan-Ramirez G., de Paepe K., Cadot P., Decramer M. Detrimental effects of short-term mechanical ventilation on diaphragm function and IGF-I mRNA in rats. Intensive Care Med. 2003; 29 (5): 825-833. DOI: 10.1007/s00134-003-1688-0. PMID: 12682716
  39. Shanely R.A., Van Gammeren D., DeRuisseau K.C., Zergeroglu A.M., McKenzie M.J., Yarasheski K.E., Powers S.K. Mechanical ventilation depresses protein synthesis in the rat diaphragm. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004; 170 (9): 994-999. DOI: 10.1164/rccm.200304-575OC. PMID: 15297271
  40. Zhu X., van Hees H.W.H., Heunks L.M., Wang F., Shao L., Huang J., Shi L., Ma S. The role of calpains in ventilator-induced diaphragm atrophy. Intensive Care Med. Exp. 2017; 5 (1): 14. DOI: 10.1186/s40635-017-0127-4. PMID: 28290154
  41. Smuder A.J., Kavazis A.N., Hudson M.B., Nelson W.B., Powers S.K. Oxidation enhances myofibrillar protein degradation via calpain and caspase-3. Free Radic. Biol. Med. 2010; 49 (7): 1152-1160. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2010.06.025. PMID: 20600829
  42. Nelson W.B., Smuder A.J., Hudson M.B., Talbert E.E., Powers S.K. Cross-talk between the calpain and caspase-3 proteolytic systems in the diaphragm during prolonged mechanical ventilation. Crit. Care Med. 2012; 40 (6): 1857-1863. DOI: 10.1097/CCM.0b013e318246bb5d. PMID: 22487998
  43. DeRuisseau K.C., Kavazis A.N., Deering M.A., Falk D.J., Van Gammeren D., Yimlamai T., Ordway G.A., Powers S.K. Mechanical ventilation induces alterations of the ubiquitin-proteasome pathway in the diaphragm. J. Appl. Physiol (1985). 2005; 98 (4): 1314-1321. DOI: 10.1152/japplphysiol. 00993.2004. PMID: 15557010
  44. Hussain S.N., Mofarrahi M., Sigala I., Kim H.C., Vassilakopoulos T., Maltais F., Bellenis I., Chaturvedi R., Gottfried S.B., Metrakos P., Danialou G., Matecki S., Jaber S., Petrof B.J., Goldberg P. Mechanical ventilation-induced diaphragm disuse in humans triggers autophagy. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010; 182 (11): 1377-1386. DOI: 10.1164/rccm.201002-0234OC. PMID: 20639440
  45. Smuder A.J., Sollanek K.J., Nelson W.B., Min K., Talbert E.E., Kavazis A.N., Hudson M.B., Sandri M., Szeto H.H., Powers S.K. Crosstalk between autophagy and oxidative stress regulates proteolysis in the diaphragm during mechanical ventilation. Free Radic. Biol. Med. 2018; 115: 179-190. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.11.025. PMID: 29197632
  46. Azuelos I., Jung B., Picard M., Liang F., Li T., Lemaire C., Giordano C., Hussain S., Petrof B.J. Relationship between autophagy and ventilator-induced diaphragmatic dysfunction. Anesthesiology. 2015; 122 (6): 1349-1361. DOI: 10.1097/ALN.0000000000000656. PMID: 25828754
  47. Andrade F.H., Reid M.B., Westerblad H. Contractile response of skeletal muscle to low peroxide concentrations: myofibrillar calcium sensitivity as a likely target for redox-modulation. FASEB J. 2001; 15 (2): 309-311. DOI: 10.1096/fj.00-0507fje. PMID: 11156946
  48. van Hees H.W., Schellekens W.J., Andrade Acuña GL., Linkels M., Hafmans T., Ottenheijm CA., Granzier H.L., Scheffer G.J., van der Hoeven J.G., Dekhuijzen P.N., Heunks L.M. Titin and diaphragm dysfunction in mechanically ventilated rats. Intensive Care Med. 2012; 38 (4): 702-709. DOI: 10.1007/s00134-012-2504-5. PMID: 22327561
  49. Berger D., Bloechlinger S., von Haehling S., Doehner W., Takala J., Z’Graggen W.J., Schefold J.C. Dysfunction of respiratory muscles in critically ill patients on the intensive care unit. J. Cachexia Sarcopenia Muscle. 2016; 7 (4): 403-412. DOI: 10.1002/jcsm.12108. PMID: 27030815
  50. Sassoon C.S., Caiozzo V.J., Manka A., Sieck G.C. Altered diaphragm contractile properties with controlled mechanical ventilation. J. Appl. Physiol. (1985). 2002; 92 (6): 2585-2595. DOI: 10.1152/japplphysiol.01213.2001. PMID: 12015377
  51. Petrof B.J., Hussain S.N. Ventilator-induced diaphragmatic dysfunction: what have we learned? Curr. Opin. Crit. Care. 2016; 22 (1): 67-72. DOI: 10.1097/MCC.0000000000000272. PMID: 26627540
  52. Smuder A.J., Hudson M.B., Nelson W.B., Kavazis A.N., Powers S.K. Nuclear factor-κβ signaling contributes to mechanical ventilation-induced diaphragm weakness*. Crit. Care Med. 2012; 40 (3): 927-934. DOI: 10.1097/CCM.0b013e3182374a84. PMID: 22080641
  53. Tang H., Smith I.J., Hussain S.N., Goldberg P., Lee M., Sugiarto S., Godinez G.L., Singh B.K., Payan D.G., Rando T.A., Kinsella T.M., Shrager J.B. The JAK-STAT pathway is critical in ventilator-induced diaphragm dysfunction. Mol. Med. 2015; 20: 579-589. DOI: 10.2119/molmed.2014.00049. PMID: 25286450
  54. Schellekens W.J., van Hees H.W., Vaneker M., Linkels M., Dekhuijzen P.N., Scheffer G.J., van der Hoeven J.G., Heunks L.M. Toll-like receptor 4 signaling in ventilator-induced diaphragm atrophy. Anesthesiology. 2012; 117 (2): 329-338. DOI: 10.1097/ALN.0b013e3182608cc0. PMID: 22722577
  55. Demoule A., Divangahi M., Yahiaoui L., Danialou G., Gvozdic D., Labbe K., Bao W., Petrof B.J. Endotoxin triggers nuclear factor-kappaβ-dependent up-regulation of multiple proinflammatory genes in the diaphragm. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006; 174 (6): 646-653. DOI: 10.1164/rccm.200509-1511OC. PMID: 16778157
  56. Bruells C.S., Maes K., Rossaint R., Thomas D., Cielen N., Bleilevens C., Bergs I., Loetscher U., Dreier A., Gayan-Ramirez G., Behnke B.J., Weis J. Prolonged mechanical ventilation alters the expression pattern of angioneogenetic factors in a pre-clinical rat model. PLoS One. 2013; 8 (8): e70524. DOI: 10.1371/journal.pone.0070524. PMID: 23950950
  57. van den Berg M., Hooijman P.E., Beishuizen A., de Waard M.C., Paul M.A., Hartemink K.J., van Hees H.W.H., Lawlor M.W., Brocca L., Bottinelli R., Pellegrino M.A., Stienen G.J.M., Heunks L.M.A., Wüst R.C.I., Ottenheijm C.A.C. Diaphragm atrophy and weakness in the absence of mitochondrial dysfunction in the critically ill. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2017; 196 (12): 1544-1558. DOI: 10.1164/rccm.201703-0501OC. PMID: 28787181
  58. Dos Santos C.C., Reynolds S., Batt J. Searching for the «Spark» in ventilatorinduced diaphragm dysfunction. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2017; 196 (12): 1498-1500. DOI: 10.1164/rccm.201708-1716ED. PMID: 28954198
  59. Dres M., Demoule A. Diaphragm dysfunction during weaning from mechanical ventilation: an underestimated phenomenon with clinical implications. Crit. Care. 2018; 22 (1): 73. DOI: 10.1186/s13054-018-1992-2. PMID: 29558983
  60. Кассиль В.Л., Еременко А.А., Сапичева Ю.Ю., Выжигина М.А. Принципы механической вентиляции легких в интенсивной терапии. М.: МЕДпресс-информ; 2017: 404.
  61. Talwar S., Agarwala S., Mittal C.M., Choudhary S.K., Airan B. Diaphragmatic palsy after cardiac surgical procedures in patients with congenital heart. Ann. Pediatr. Cardiol. 2010; 3 (1): 50-57. DOI: 10.4103/0974-2069.64370. PMID: 20814476
  62. American Thoracic Society/European Respiratory Society. ATS/ERS Statement on respiratory muscle testing. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002; 166 (4): 518-624. DOI: 10.1164/rccm.166.4.518. PMID: 12186831
  63. Demoule A., Jung B., Prodanovic H., Molinari N., Chanques G., Coirault C., Matecki S., Duguet A., Similowski T., Jaber S. Diaphragm dysfunction on admission to the intensive care unit. Prevalence, risk factors, and prognostic impact - a prospective study. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013; 188 (2): 213-219. DOI: 10.1164/rccm.201209-1668OC. PMID: 23641946
  64. Jung B., Nougaret S., Conseil M., Coisel Y., Futier E., Chanques G., Molinari N., Lacampagne A., Matecki S., Jaber S. Sepsis is associated with a preferential diaphragmatic atrophy: a critically ill patient study using tridimensional computed tomography. Anesthesiology. 2014; 120 (5): 1182-1191. DOI: 10.1097/ALN.0000000000000201. PMID: 24608360
  65. Aubier M., Trippenbach T., Roussos C. Respiratory muscle fatigue during cardiogenic shock. J. Appl. Physiol. Respir. Environ. Exerc. Physiol. 1981; 51 (2): 499-508. DOI: 10.1152/jappl.1981.51.2.499. PMID: 6790504
  66. Hermans G., Van den Berghe G. Clinical review: intensive care unit acquired weakness. Crit. Care. 2015; 19: 274. DOI: 10.1186/s13054-015- 0993-7. PMID: 26242743
  67. Batt J., dos Santos C.C., Cameron J.I., Herridge M.S. Intensive care unitacquired weakness: clinical phenotypes and molecular mechanisms. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013; 187 (3): 238-246. DOI: 10.1164/rccm.201205-0954SO. PMID: 23204256
  68. Van Allen N.R., Krafft P.R., Leitzke A.S., Applegate R.L.2nd., Tang J., Zhang J.H. The role of volatile anesthetics in cardioprotection: a systematic review. Med. Gas. Res. 2012; 2 (1): 22. DOI: 10.1186/2045-9912-2-22. PMID: 22929111
  69. Breuer T., Maes K., Rossaint R., Marx G., Scheers H., Bergs I., Bleilevens C., Gayan-Ramirez G., Bruells C.S. Sevoflurane exposure prevents diapatients phragmatic oxidative stress during mechanical ventilation but reduces force and affects protein metabolism even during spontaneous breathing in a rat model. Anesth. Analg. 2015; 121 (1): 73-80. DOI: 10.1213/ANE.0000000000000736. PMID: 25851179
  70. Zhang X.J., Yu G., Wen X.H., Lin Z.C., Yang F.Q., Zheng Z.G., Chen R.C., Zhong N.S. Effect of propofol on twitch diaphragmatic pressure evoked by cervical magnetic stimulation in patients. Br. J. Anaesth. 2009; 102 (1): 61-64. DOI: 10.1093/B.Ja/aen327. PMID: 19022792
  71. Breuer T., Bleilevens C., Rossaint R., Marx G., Gehrenkemper J., Dierksen H., Delpierre A., Weis J., Gayan-Ramirez G., Bruells C.S. Dexmedetomidine impairs diaphragm function and increases oxidative stress but does not aggravate diaphragmatic atrophy in mechanically ventilated rats. Anesthesiology. 2018; 128 (4): 784-795. DOI: 10.1097/ALN.0000000000002081. PMID: 29346133
  72. Testelmans D., Maes K., Wouters P., Powers S.K., Decramer M., Gayan-Ramirez G. Infusions of rocuronium and cisatracurium exert different effects on rat diaphragm function. Intensive Care Med. 2007; 33 (5): 872-879. DOI: 10.1007/s00134-007-0584-4. PMID: 17361387
  73. Papazian L., Forel J.M., Gacouin A., Penot-Ragon C., Perrin G., Loundou A., Jaber S., Arnal J.M., Perez D., Seghboyan J.M., Constantin J.M., Courant P., Lefrant J.Y., Guérin C., Prat G., Morange S., Roch A.; ACURASYS Study Investigators. Neuromuscular blockers in early acute respiratory distress syndrome. N. Engl. J. Med. 2010; 363 (12): 1107-1116. DOI: 10.1056/NEJMoa1005372. PMID: 20843245
  74. Sassoon C.S., Caiozzo V.J. Bench-to-bedside review: diaphragm muscle function in disuse and acute high-dose corticosteroid treatment. Crit. Care. 2009; 13 (5): 221. DOI: 10.1186/cc7971. PMID: 19769782
  75. Sassoon C.S., Zhu E., Pham H.T., Nelson R.S., Fang L., Baker M.J., Caiozzo V.J. Acute effects of high-dose methylprednisolone on diaphragm muscle function. Muscle Nerve. 2008; 38 (3): 1161-1172. DOI: 10.1002/mus.21048. PMID: 18671291
  76. Maes K., Testelmans D., Cadot P., DeRuisseau K., Powers S.K., Decramer M., Gayan-Ramirez G. Effects of acute administration of corticosteroids during mechanical ventilation on rat diaphragm. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008; 178 (12): 1219-1226. DOI: 10.1164/rccm.200702-296OC. PMID: 18849500
  77. Maes K., Agten A., Smuder A., Powers S.K., Decramer M., Gayan-Ramirez G. Corticosteroid effects on ventilator-induced diaphragm dysfunction in anesthetized rats depend on the dose administered. Respir. Res. 2010; 11: 178. DOI: 10.1186/1465-9921-11-178. PMID: 21156051
  78. Doorduin J., van Hees H.W., van der Hoeven J.G., Heunks L.M. Monitoring of the respiratory muscles in the critically ill. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013; 187 (1): 20-27. DOI: 10.1164/rccm.201206-1117CP. PMID: 23103733
  79. Rafferty G.F., Greenough A., Manczur T., Polkey M.I., Harris M.L., Heaton N.D., Rela M., Moxham J. Magnetic phrenic nerve stimulation to assess diaphragm function in children following liver transplantation. Pediatr. Crit. Care Med. 2001; 2 (2): 122-126. DOI: 10.1097/00130478-200104000-00005. PMID: 12797870
  80. Watson A.C., Hughes P.D., Louise Harris M., Hart N., Ware R.J., Wendon J., Green M., Moxham J. Measurement of twitch transdiaphragmatic, esophageal, and endotracheal tube pressure with bilateral anterolateral magnetic phrenic nerve stimulation in patients in the intensive care unit. Crit. Care Med. 2001; 29 (7): 1325-1331. DOI: 10.1097/00003246-200107000-00005. PMID: 11445679
  81. Kiryu S., Loring S.H., Mori Y., Rofsky N.M., Hatabu H., Takahashi M. Quantitative analysis of the velocity and synchronicity of diaphragmatic motion: dynamic MRI in different postures. Magn. Reson. Imaging. 2006; 24 (10): 1325-1332. DOI: 10.1016/j.mri.2006.08.009. PMID: 17145404
  82. Yonis H., Crognier L., Conil J.M., Serres I., Rouget A., Virtos M., Cougot P., Minville V., Fourcade O., Georges B. Patient-ventilator synchrony in Neurally Adjusted Ventilatory Assist (NAVA) and Pressure Support Ventilation (PSV): a prospective observational study. BMC Anesthesiol. 2015; 15: 117. DOI: 10.1186/s12871-015-0091-z. PMID: 26253784
  83. Bellani G., Mauri T., Coppadoro A., Grasselli G., Patroniti N., Spadaro S., Sala V., Foti G., Pesenti A. Estimation of patient’s inspiratory effort from the electrical activity of the diaphragm. Crit. Care Med. 2013; 41 (6): 1483-1491. DOI: 10.1097/CCM.0b013e31827caba0. PMID: 23478659
  84. Dres M., Schmidt M., Ferre A., Mayaux J., Similowski T., Demoule A. Diaphragm electromyographic activity as a predictor of weaning failure. Intensive Care Med. 2012; 38 (12): 2017-2025. DOI: 10.1007/s00134-012-2700-3. PMID: 23011532
  85. Di Mussi R., Spadaro S., Mirabella L., Volta C.A., Serio G., Staffieri F., Dambrosio M., Cinnella G., Bruno F., Grasso S. Impact of prolonged assisted ventilation on diaphragmatic efficiency: NAVA versus PSV. Crit. Care. 2016; 20: 1. DOI: 10.1186/s13054-015-1178-0. PMID: 26728475
  86. Grosu H.B., Lee Y.I., Lee J., Eden E., Eikermann M., Rose K.M. Diaphragm muscle thinning in patients who are mechanically ventilated. Chest. 2012; 142 (6): 1455-1460. DOI: 10.1378/chest.11-1638. PMID: 23364680
  87. Schepens T., Verbrugghe W., Dams K., Corthouts B., Parizel P.M., Jorens P.G. The course of diaphragm atrophy in ventilated patients assessed with ultrasound: a longitudinal cohort study. Crit. Care. 2015; 19: 422. DOI: 10.1186/s13054-015-1141-0. PMID: 26639081
  88. Zambon M., Beccaria P., Matsuno J., Gemma M., Frati E., Colombo S., Cabrini L., Landoni G., Zangrillo A. Mechanical ventilation and diaphragmatic atrophy in critically ill patients: an ultrasound study. Crit. Care Med. 2016; 44 (7): 1347-1352. DOI: 10.1097/CCM.0000000000001657. PMID: 26992064
  89. Lerolle N., Guérot E., Dimassi S., Zegdi R., Faisy C., Fagon J.Y., Diehl J.L. Ultrasonographic diagnostic criterion for severe diaphragmatic dysfunction after cardiac surgery. Chest. 2009; 135 (2): 401-407. DOI: 10.1378/chest.08-1531. PMID: 18753469
  90. Umbrello M., Formenti P., Longhi D., Galimberti A., Piva I., Pezzi A., Mistraletti G., Marini J.J., Iapichino G. Diaphragm ultrasound as indicator of respiratory effort in critically ill patients undergoing assisted mechanical ventilation: a pilot clinical study. Crit. Care. 2015; 19: 161. DOI: 10.1186/s13054-015-0894-9. PMID: 25886857
  91. Spadaro S., Grasso S., Mauri T., Dalla Corte F., Alvisi V., Ragazzi R., Cricca V., Biondi G., Di Mussi R., Marangoni E., Volta C.A. Can diaphragmatic ultrasonography performed during the T-tube trial predict weaning failure? The role of diaphragmatic rapid shallow breathing index. Crit. Care. 2016; 20 (1): 305. DOI: 10.1186/s13054-016-1479-y. PMID: 27677861
  92. Ferrari G., De Filippi G., Elia F., Panero F., Volpicelli G., Aprà F. Diaphragm ultrasound as a new index of discontinuation from mechanical ventilation. Crit. Ultrasound J. 2014; 6 (1): 8. DOI: 10.1186/2036-7902-6-8. PMID: 24949192
  93. DiNino E., Gartman E.J., Sethi J.M., McCool F.D. Diaphragm ultrasound as a predictor of successful extubation from mechanical ventilation. Thorax. 2014; 69 (5): 423-427. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2013-204111. PMID: 24365607
  94. Pirompanich P., Romsaiyut S. Use of diaphragm thickening fraction combined with rapid shallow breathing index for predicting success of weaning from mechanical ventilator in medical patients. J. Intensive Care. 2018; 6: 6. DOI: 10.1186/s40560-018-0277-9. PMID: 29435329
  95. Goligher E.C., Laghi F., Detsky M.E., Farias P., Murray A., Brace D., Brochard L.J., Bolz S.S., Rubenfeld G.D., Kavanagh B.P., Ferguson N.D. Measuring diaphragm thickness with ultrasound in mechanically ventilated patients: feasibility, reproducibility and validity. Intensive Care Med. 2015; 41 (4): 642-649. DOI: 10.1007/s00134-015-3687-3. PMID: 25693448
  96. Hudson M.B., Smuder A.J., Nelson W.B., Bruells C.S., Levine S., Powers S.K. Both high level pressure support ventilation and controlled mechanical ventilation induce diaphragm dysfunction and atrophy. Crit. Care Med. 2012; 40 (4): 1254-1260. DOI: 10.1097/CCM.0b013e31823c8cc9. PMID: 22425820
  97. Vassilakopoulos T. Ultrasonographic monitoring of the diaphragm during mechanical ventilation: the vital pump is vivid, plastic, and vulnerable. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2015; 192 (9): 1030-1032. DOI: 10.1164/rccm.201507-1466ED. PMID: 26517414
  98. Chao D.C., Scheinhorn D.J. Weaning from mechanical ventilation. Crit. Care Clin. 1998; 14 (4): 799-817. DOI: 10.1016/S0749-0704(05)70031-2. PMID: 9891638
  99. Lellouche F., Mancebo J., Jolliet P., Roeseler J., Schortgen F., Dojat M., Cabello B., Bouadma L., Rodriguez P., Maggiore S., Reynaert M., Mersmann S., Brochard L. A multicenter randomized trial of computer-driven protocolized weaning from mechanical ventilation. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006; 174 (8): 894-900. DOI: 10.1164/rccm.200511-1780OC. PMID: 16840741
  100. Sassoon C.S., Zhu E., Caiozzo V.J. Assist-control mechanical ventilation attenuates ventilator-induced diaphragmatic dysfunction. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004; 170 (6): 626-632. DOI: 10.1164/rccm.200401-042OC. PMID: 15201132
  101. Sassoon C.S., Zhu E., Fang L., Sieck G.C., Powers S.K. Positive end-expiratory airway pressure does not aggravate ventilator-induced diaphragmatic dysfunction in rabbits. Crit. Care. 2014; 18 (5): 494. DOI: 10.1186/s13054-014-0494-0. PMID: 25212227
  102. Futier E., Constantin J.M., Combaret L., Mosoni L., Roszyk L., Sapin V., Attaix D., Jung B., Jaber S., Bazin J.E. Pressure support ventilation attenuates ventilator-induced protein modifications in the diaphragm. Crit. Care. 2008; 12 (5): R116. DOI: 10.1186/cc7010. PMID: 18786263
  103. Bruells C.S., Breuer T., Maes K., Bergs I., Bleilevens C., Marx G., Weis J., Gayan-Ramirez G., Rossaint R. Influence of weaning methods on the diaphragm after mechanical ventilation in a rat model. BMC Pulm. Med. 2016; 16 (1): 127. DOI: 10.1186/s12890-016-0285-2. PMID: 27558126
  104. Jung B., Constantin J.M., Rossel N., Le Goff C., Sebbane M., Coisel Y., Chanques G., Futier E., Hugon G., Capdevila X., Petrof B., Matecki S., Jaber S. Adaptive support ventilation prevents ventilator-induced diaphragmatic dysfunction in piglet: an in vivo and in vitro study. Anesthesiology. 2010; 112 (6): 1435-1443. DOI: 10.1097/ALN.0b013e3181d7b036. PMID: 20460996
  105. Jung B., Sebbane M., Le Goff C., Rossel N., Chanques G., Futier E., Constantin J.M., Matecki S., Jaber S. Moderate and prolonged hypercapnic acidosis may protect against ventilator-induced diaphragmatic dysfunction in healthy piglet: an in vivo study. Crit. Care. 2013; 17 (1): R15. DOI: 10.1186/cc12486. PMID: 23347872
  106. Schellekens W.J., van Hees H.W., Kox M., Linkels M., Acuña G.L., Dekhuijzen P.N., Scheffer G.J., van der Hoeven J.G., Heunks L.M. Hypercapnia attenuates ventilator-induced diaphragm atrophy and modulates dysfunction. Crit. Care. 2014; 18 (1): R28. DOI: 10.1186/cc13719. PMID: 24506836
  107. Heunks L.M., Ottenheijm C. Diaphragm-protective mechanical ventilation to improve outcomes in ICU patients? Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2018; 197 (2): 150-152. DOI: 10.1164/rccm.201710-2002ED. PMID: 29182892
  108. Chuang M.L., Chou Y.L., Lee C.Y., Huang S.F. Instantaneous responses the high-frequency chest wall oscillation in patients with acute pneumonic respiratory failure receiving mechanical ventilation: a randomized controlled study. Medicine (Baltimore). 2017; 96 (9): e5912. DOI: 10.1097/MD.0000000000005912. PMID: 28248854
  109. Servais S., Letexier D., Favier R., Duchamp C., Desplanches D. Prevention of unloading-induced atrophy by vitamin E supplementation: links between oxidative stress and soleus muscle proteolysis? Free Radic. Biol. Med. 2007; 42 (5): 627-635. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2006.12.001. PMID: 17291986
  110. Howe K.P., Clochesy J.M., Goldstein L.S., Owen H. Mechanical ventilation antioxidant trial. Am. J. Crit. Care. 2015; 24 (5): 440-445. DOI: 10.4037/ajcc2015335. PMID: 26330437
  111. Kim W.Y., Park S.H., Kim W.Y., Huh J.W., Hong S.B., Koh Y., Lim C.M. Effect of theophylline on ventilator-induced diaphragmatic dysfunction. J. Crit. Care. 2016; 33: 145-150. DOI: 10.1016/j.jcrc.2016.01.007. PMID: 26948253
  112. Schellekens W.J., van Hees H.W., Linkels M., Dekhuijzen P.N., Scheffer G.J., van der Hoeven J.G., Heunks L.M. Levosimendan affects oxidative and inflammatory pathways inthe diaphragm of ventilated endotoxemic mice. Crit. Care. 2015; 19: 69. DOI: 10.1186/s13054-015-0798-8. PMID: 25888356
  113. van Hees H.W., Andrade Acuña G., Linkels M., Dekhuijzen P.N., Heunks L.M.A. Levosimendan improves calcium sensitivity of diaphragm muscle fibres from a rat model of heart failure. Br. J. Pharmacol. 2011; 162 (3): 566-573. DOI: 10.1111/j.1476-5381.2010.01048.x. PMID: 20880026
  114. Doorduin J., Sinderby C.A., Beck J., Stegeman D.F., van Hees H.W., van der Hoeven J.G., Heunks L.M. The calcium sensitizer levosimendan improves human diaphragm function. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2012; 185 (1): 90-95. DOI: 10.1164/rccm.201107-1268OC. PMID: 21960535
  115. Ayas N.T., McCool F.D., Gore R., Lieberman S.L., Brown R. Prevention of human diaphragm atrophy with short periods of electrical stimulation. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999; 159 (6): 2018-2020. DOI: 10.1164/ajrccm.159.6.9806147. PMID: 10351955
  116. Masmoudi H., Coirault C., Demoule A., Mayaux J., Beuvin M., Romero N., Assouad J., Similowski T. Can phrenic stimulation protect the diaphragm from mechanical ventilation-induced damage? Eur. Respir. J. 2013; 42 (1): 280-283. DOI: 10.1183/09031936.00045613. PMID: 23813311
  117. Yang M., Wang H., Han G., Chen L., Huang L., Jiang J., Li S. Phrenic nervestimulation protects against mechanical ventilation-induced diaphragm dysfunctionin rats. Muscle Nerve. 2013; 48 (6): 958-962. DOI: 10.1002/mus.23850. PMID: 23512776
  118. Breuer T., Hatam N., Grabiger B., Marx G., Behnke B.J., Weis J., Kopp R., Gayan-Ramirez G., Zoremba N., Bruells C.S. Kinetics of ventilation-induced changes in diaphragmatic metabolism by bilateral phrenic pacing in a piglet model. Sci. Rep. 2016; 6: 35725. DOI: 10.1038/srep35725. PMID: 27759115
  119. Ahn B., Beaver T., Martin T., Hess P., Brumback B.A., Ahmed S., Smith B.K., Leeuwenburgh C., Martin A.D., Ferreira L.F. Phrenic nerve stimulation increases human diaphragm fiber force after cardiothoracic surgery. Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2014; 190 (7): 837-839. DOI: 10.1164/rccm.201405-0993LE. PMID: 25271750
  120. Martin A.D., Joseph A.M., Beaver T.M., Smith B.K., Martin T.D., Berg K., Hess P.J., Deoghare H.V., Leeuwenburgh C. Effect of intermittent phrenic nerve stimulationduring cardiothoracic surgery on mitochondrial respiration in the humandiaphragm. Crit. Care Med. 2014; 42 (2): e152-e156. DOI: 10.1097/CCM.0b013e3182a63fdf. PMID: 24126442
  121. Mankowski R.T., Ahmed S., Beaver T., Dirain M., Han C., Hess P., Martin T., Smith B.K., Someya S., Leeuwenburgh C., Martin A.D. Intraoperative hemidiaphragm electrical stimulation reduces oxidative stress and upregulates autophagy in surgery patients undergoing mechanical ventilation: exploratory study. J. Transl. Med. 2016; 14 (1): 305. DOI: 10.1186/s12967-016-1060-0. PMID: 27784315
  122. Onders R.P., Markowitz A., Ho V.P., Hardacre J., Novitsky Y., Towe C., Elmo M., Kaplan C., Schilz R. Completed FDA feasibility trial of surgically placed temporarydiaphragm pacing electrodes: a promising option to prevent and treat respiratory failure. Am. J. Surg. 2018; 215 (3): 518-521. DOI: 10.1016/j.amjsurg.2017.10.054. PMID: 29195690

Поступила 10.04.18