COVID-19 не приводит к «типичному» острому респираторному дистресс-синдрому

Авторы: Gattinoni L
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Volume 201 Number 10 | May 15 2020 р.1299-1300
24 мая 2020

Респираторная терапия коронавируса Covid-19 на основе физиологических принципов

Авторы: Tobin M J
04 мая 2020

Немецкий врач объясняет свою альтернативную стратегию вентиляции для COVID-19 Gerhard Laier-Groeneveld PDF

Перевод и оригинал здесь:

Covid- medscape 28.04 translate.pdf

02 мая 2020

Микрососудистый обструктивный тромбо-воспалительный синдром легких при COVID-19 (MicroCLOTS): атипичный острый респираторный дистресс синдром рабочая гипотеза

Авторы: Giovanni Landoni
29 апреля 2020

Management of COVID-19 Respiratory Distress

Авторы: Marini J , Gattinoni L
25 апреля 2020

Пневмония COVID ‑ 19: различные респираторные методы лечения для разных фенотипов

Авторы: Gattinoni L

Оригинал статьи ICM Covid -19.pdf

Перевод статьи COVID19+.pdf

16 апреля 2020

Нарушения системы гемостаза у пациентов с аневризматическим субарахноидальным кровоизлиянием PDF

Скачать статью pdf

ВОПРОСЫ НЕЙРОХИРУРГИИ 4, 2018
31 января 2019

Нарушения системы гемостаза у пациентов в остром периоде изолированной черепно-мозговой травмы (обзор) PDF

Скачать статью pdf

Общая реаниматология 2018,14;5 DOI:10.15360/1813-9779-2018-5-85-95
31 января 2019

Implementing an infection control and prevention program decreases the incidence of healthcare-associated infections and antibiotic resistance in a Russian neuro-ICU PDF

Antimicrobial Resistance & Infection Control 2018 7:94 https://doi.org/10.1186/s13756-018-0383-4
01 августа 2018

Благоприятный исход хирургического лечения и интенсивной терапии у ребенка, поступившего в тяжелом состоянии на фоне аневризматического субарахноидального кровоизлияния (клиническое наблюдение и обзор

скачать статью.pdf

В 1871 г. Н. Eppinge [1] впервые описал аневризму сосудов головного мозга у ребенка. Среди всех пациентов с аневризмами головного мозга только в 2,6% эта патология выявляется у детей [2]. Описаны анатомические и топографические особенности аневризм, возникающих в детском возрасте, которые отличают их от аналогичной патологии у взрослых, однако влияние этих особенностей на тяжесть аневризматического субарахноидального кровоизлияния (аСАК) и на клинические проявления острого периода изучено недостаточно [3—5].

В остром периоде разрыва интракраниальных аневризм состояние детей чаще оценивается как удовлетворительное: I—II стадия по шкале Hunt—Hess в 60—70% наблюдений [6—9]. Тяжелое течение аСАК, которое соответствует I—V стадиям по шкале Hunt—Hess, описано только в 30% случаев. При этом смертность детей с V стадией по шкале Hunt—Hess может достигать 82% [10].

У детей в остром периоде аСАК, так же как и у взрослых, описано развитие внутричерепной гипертензии (ВЧГ) и вазоспазма. При этом ВЧГ считается одной из ведущих причин летального исхода. Частота развития отсроченного ишемического повреждения мозга на фоне вазоспазма у детей ниже, чем у взрослых [10].

Тяжелое течение аСАК, сопровождающееся развитием ВЧГ и вазоспазма, требует агрессивной хирургической тактики и интенсивной терапии (ИТ). При этом основные принципы ИТ детей в остром периоде аСАК заимствованы из «взрослой» практики. Очевидно, что принципы терапии, эффективность которой доказана у взрослых, не могут безоговорочно использоваться у детей.

Подходы к лечению детей с интракраниальными аневризмами основаны на приводимых в литературе клинических случаях и описаниях небольших серий наблюдений. Отсутствуют исследования, позволяющие разработать доказательные подходы к интенсивной терапии в лечении детей с аСАК.

В связи с отсутствием рекомендаций по ведению детей с тяжелыми аСАК и крайне редкой частотой развития благоприятных исходов у таких пациентов мы приводим клиническое наблюдение аСАК из аневризмы средней мозговой артерии (СМА) с тяжелым течением (Hunt—Hess V) у девочки 8 лет.

Клиническое наблюдение

Пациентка Э., 8 лет, поступила 24.09.15 в отделение реанимации Центра нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко с диагнозом: аневризма бифуркации левой СМА. Рецидивирующее субарахноидально-паренхиматозное кровоизлияние с формированием гематомы в области левой сильвиевой щели. Fisher 4, V стадия по Hunt—Hess.

При поступлении на 2-е сутки после аСАК девочка находилась в коматозном состоянии: 4 балла по шкале комы Глазго. При неврологическом осмотре выявлялись мидриаз (D=S) и отсутствие фотореакции. В ответ на болевой стимул отмечались реакции по типу децеребрации. По данным компьютерной томографии (КТ) и КТ-ангиографии головного мозга были выявлены: аневризма левой СМА, субарахноидально-паренхиматозное кровоизлияние с формированием гематомы объемом около 30 см3 в области левой сильвиевой щели, латеральная дислокация срединных структур 6,5 мм, сдавление охватывающей цистерны (рис. 1).

Рис. 1. Пациентка Э., 8 лет. КТ головного мозга (при поступлении). САК, гематома в сильвиевой щели и в проекции полюса левой височной доли. Диффузный отек головного мозга. Латеральная дислокация головного мозга со смещением срединных структур слева направо на 6 мм. Аксиальная дислокация мозга. На СКТ-ангиографии аневризма СМА слева (указано стрелкой).

После экстренно проведенной коррекции ВЧГ (седация пропофолом, гиперосмолярная терапия, гипервентиляция) наблюдалась положительная динамика неврологической симптоматики в виде сужения зрачков и появления фотореакции с обеих сторон. В дальнейшем параметры искусственной вентиляции легких (ИВЛ) были подобраны так, чтобы обеспечить нормовентиляцию: PaCO2 в переделах 35—45 мм рт. ст. и PaO2 в пределах 100—110 мм рт. ст. Был начат инвазивный мониторинг артериального давления (АД), при этом системное АД без вазопрессорной поддержки составляло 100/60—110/70 мм рт.ст., ЧСС — 77—90 уд/мин. В связи с клинико-рентгенологической картиной отека мозга и дислокацией срединных структур мозга, согласно КТ, коматозным состоянием пациентки и наличием реакции на экстренные терапевтические манипуляции было принято решение об экстренном выполнении нейрохирургической операции. В течение полутора часов после поступления ребенка было выполнено нейрохирургическое вмешательство: клипирование аневризмы бифуркации левой СМА, удаление внутримозговой гематомы левой височной доли, наружная декомпрессия черепа слева. Операция была завершена установкой паренхиматозного датчика фирмы Codman в левую премоторную область для мониторинга внутричерепного давления (ВЧД) и контроля церебрального перфузионного давления (ЦПД). ВЧД при установке датчика составило 2 мм рт.ст. На следующий день после операции выполнена контрольная КТ головного мозга, по данным которой диффузный отек сохранялся (рис. 2).

Рис. 2. Пациентка Э., 8 лет. КТ головного мозга (1-е сутки после операции). Сохраняется диффузный отек головного мозга.

На 2-е сутки после операции была предпринята попытка прекращения седации для оценки динамики неврологического статуса. На фоне прекращения седации наблюдался рост ВЧД с 12 до 25 мм рт.ст. В связи с этим седативная терапия была продолжена. Из-за прогнозируемой длительной ИВЛ выполнена трахеостомия. При транскраниальной допплерографии (ТКДГ) выявлено повышение линейной скорости кровотока (ЛСК): пиковая ЛСК по СМА слева составила 250 см/с, справа — 170 см/с. Эти данные позволили предположить развитие вазоспазма в СМА слева.

На 3-и сутки, несмотря на проводимую седацию и обезболивание, отмечалось устойчивое повышение ВЧД до 30 мм рт.ст. Гиперосмолярная терапия, гипервентиляция и углубление седации приводили лишь к кратковременному эффекту. Впоследствии развилась гипернатриемия — Na плазмы крови колебался в пределах 155—165 ммол/л. По данным ТКДГ, отмечалось нарастание скорости кровотока: пиковая ЛСК по СМА слева — 300—310 см/с, справа — 200—220 см/с. В связи с отрицательной динамикой состояния была выполнена КТ головного мозга (рис. 3),

Рис. 3. Пациентка Э., 8 лет. КТ головного мозга (3-и сутки после операции). Отек и формирование очага ишемии в левом полушарии головного мозга, со значительным пролабированием ткани мозга в трепанационный дефект.

при которой отмечены выраженный отек и формирование обширного очага ишемии в левом полушарии. Желудочковая система и базальные цистерны прослеживались. Для проведения дифференциальной диагностики вазоспазма и постдислокационных нарушений кровообращения была выполнена прямая ангиография, по результатам которой выраженный ангиоспазм в левом каротидном бассейне не был подтвержден (рис. 4).

Рис. 4. Пациентка Э., 8 лет. Левосторонняя каротидная ангиография (3-и сутки после операции). Признаков выраженного ангиоспазма нет.

Учитывая нарастание ВЧД (эпизоды до 65 мм рт.ст.), несмотря на седацию и обезболивание, отсутствие резервов по применению гиперосмолярных растворов и гипервентиляции, была начата наружная гипотермия с целевой температурой тела в пределах 32—34 °С. Также для борьбы с ВЧГ в передний рог правого бокового желудочка был установлен наружный вентрикулярный дренаж (НВД). С целью обеспечения адекватного ЦПД (выше 40 мм рт.ст.) была начата инфузия норэпинефрина в дозе 0,05—0,1 мкг/кг/мин.

На 5—7-е сутки после операции отмечались развитие анизокории D<S и угнетение кашлевого рефлекса. ВЧД колебалось в диапазоне 30—60 мм рт.ст., ЦПД удавалось поддерживать на целевом уровне выше 40 мм рт.ст. Поддерживалась гипотермия 33 °C.

На 8-е сутки отмечалось нарастание отрицательной динамики в виде развития двустороннего мидриаза, угнетения всех сегментарных стволовых рефлексов, диффузного снижения мышечного тонуса. Сохранялась выраженная ВЧГ (ВЧД 30—65 мм рт.ст.). Дозы норэпинефрина варьировали и максимально достигали 0,5 мкг/кг/мин, что обеспечивало поддержание целевых параметров ЦПД более 40 мм рт.ст.

На 10-е сутки на фоне проводимой терапии появилась положительная динамика в виде нормализации размера левого зрачка, восстановления кашлевого рефлекса. Была прекращена управляемая гипотермия (в течение 24 ч проводилось согревание до нормотермии). ВЧД преимущественно оставалось в пределах нормы, с единичными в течение суток подъемами до 40 мм рт.ст. ЦПД соответствовало целевым параметрам.

На 13-е сутки сохранялась положительная динамика в неврологическом статусе: появились движения в левых конечностях в ответ на болевой стимул. ВЧД на фоне седации и гиперосмолярных растворов находилось в пределах 15—25 мм рт.ст. Была прекращена вазопрессорная поддержка.

На 18-е сутки после аСАК и операции пациентка начала приоткрывать глаза, появились спонтанные сгибательные движения в конечностях, оромандибулярная активность. Состояние расценивалось как вегетативное. ВЧД на фоне открытого НВД было нормальным — 11—17 мм рт.ст. При перекрывании НВД ВЧД повышалось до 25—30 мм рт.ст.

Учитывая зависимость пациентки от НВД, было выполнено вентрикуло-перитонеальное шунтирование (ВПШ) справа. Мониторинг ВЧД был прекращен на 20-е сутки после аСАК.

По данным КТ на 22-е сутки после аСАК отмечались разобщение желудочковой системы и расширение левого бокового желудочка. Был установлен НВД в левый боковой желудочек. В последующем было выполнено ВПШ справа с предварительной вентрикулостомией правого и левого желудочков.

На 28-е сутки после аСАК отмечено выполнение простых инструкций, и пациентка была переведена на спонтанное дыхание через трахеостомическую трубку. При К.Т. в левом полушарии головного мозга отмечались выраженные постишемические нарушения. Гидроцефалии на фоне ВПШ не было (рис. 5).

Рис. 5. Пациентка Э., 8 лет. КТ головного мозга (28-е сутки после операции). Постишемические нарушения в левом полушарии головного мозга и в бассейне передней мозговой артерии справа. Состояние после ВПШ.

Спустя 30 сут девочка была переведена из реанимации в нейрохирургическое отделение для дальнейшей терапии. На 68-е сутки после операции состояние пациентки соответствовало 3 баллам по ШИГ, и она была переведена в реабилитационный центр.

Через несколько месяцев в другом нейрохирургическом стационаре проведены краниопластика в левой лобно-теменно-височной области и удаление ВПШ в связи с его дисфункцией.

Через 2 года после аСАК, несмотря на выраженные кистозно-глиозные изменения в левом полушарии (рис. 6),

Рис. 6. Пациентка Э., 8 лет. КТ головного мозга (через 2 года после аСАК). Кистозно-глиозные изменения левого полушария и в бассейне передней мозговой аретрии справа.

девочка практически не имеет ограничений в повседневной двигательной активности, самостоятельно ходит, разговаривает, посещает школу. Из очаговой неврологической симптоматики сохраняется правосторонний гемипарез до 4 баллов. К настоящему времени состояние пациентки соответствует ШИГ IV.

Обсуждение

Тяжелое аСАК (IV—V стадия по шкале Hunt—Hess) у детей встречается нечасто. Так, в обзоре А. Sorteberg и соавт. [10] из 1165 случаев аСАК у педиатрических пациентов только в 35% было описано тяжелое течение, соответствующее V стадии. Частота летальных исходов в этой группе составила 82%, и только в 13% удалось достичь относительно благоприятного исхода по ШИГ (ШИГ III) (см. таблицу).

Частота функциональных исходов по ШИГ у детей с интракраниальными аневризмами в зависимости от тяжести состояния при поступлении (A. Sorteberg и D. Dahlberg [10])

Как видно из таблицы, ШИГ III является наиболее благоприятным исходом аСАК у детей с первоначальной тяжестью состояния V по шкале Hunt—Hess. Наше клиническое наблюдение демонстрирует наилучший результат лечения из приводимых в литературе. Что этому способствовало?

Пациентка поступила в коматозном состоянии с угнетением сегментарных стволовых рефлексов уровня среднего мозга и моста с признаками дислокации срединных структур головного мозга, в условиях ИВЛ, замещающей полностью спонтанное дыхание. Однако после проведенной осмотерапии и гипервентиляции состояние пациентки улучшилось. Учитывая, что ствол мозга еще не был необратимо поврежден, было принято решение об экстренном нейрохирургическом вмешательстве. Было выполнено клипирование аневризмы, удаление внутримозговой гематомы и декомпрессивная гемикраниоэктомия. Мы не будем детально останавливаться на особенностях нейрохирургических вмешательств у детей с САК, этот аспект лечения подробно описали Ш.Ш. Элиава и соавт. [2]. Однако следует отметить, что при отсутствии своевременной и адекватной нейрохирургической тактики достигнуть благоприятного исхода у этой пациентки было бы невозможно. Гемикраниоэктомия и НВД внесли значимый вклад в борьбу с выраженной ВЧГ. Клипирование аневризмы позволило проводить в дальнейшем гипердинамическую терапию, поддерживать целевые параметры ЦПД на фоне эпизодов выраженной ВЧГ. Кроме того, строгое соблюдение разработанных в Центре протоколов профилактики низкомиальных инфекций позволило не допустить развития менингита в послеоперационном периоде.

Важным аспектом эффективной ИТ явился расширенный нейромониторинг. Получая в режиме реального времени показатели ВЧД, было возможно своевременно корректировать ИТ.

В настоящее время нет протоколов ИТ у детей с аСАК, разработанных с позиций доказательной медицины. Основным фактором вторичного повреждения мозга в приводимом наблюдении являлась выраженная и устойчивая ВЧГ. В основном принципы ИТ, направленные на предупреждение и коррекцию ВЧГ, были заимствованы из практики лечения взрослых больных и протоколов лечения детей с тяжелой ЧМТ. Они включали декомпрессивную трепанацию, наружное вентрикулярное дренирование, седацию, осмотерапию, гипотермию и т. д. Однако, несмотря на все проводимые мероприятия, у пациентки прогрессировала ВЧГ. Опираясь на протокол лечения детей с тяжелой ЧМТ [11], было принято решение строго поддерживать ЦПД не ниже 40 мм рт.ст., чтобы не допустить ишемии мозга на фоне выраженной ВЧГ. Это было возможно осуществить только в условиях непрерывного инвазивного мониторинга среднего АД и ВЧД [13—17]. Эпизодически ВЧД достигало 65 мм рт.ст. При этом требуемое среднее АД в диапазоне 80—90 мм рт.ст. достигалось увеличением дозы непрерывно вводимого симпатомиметика (норэпинефрина) и наращиванием темпа внутривенной инфузии (коллоидные и кристаллоидные растворы). Подобная упорная и агрессивная тактика ИТ, направленная на поддержание оптимального ЦПД, привела к стабилизации и последующему улучшению состояния девочки на 10—21-е сутки после аСАК.

Одной из наиболее значимых причин развития отсроченной ишемии мозга и неблагоприятного исхода у пациентов взрослого возраста с аСАК является вазоспазм. У детей ситуация обстоит иначе. Ангиографический вазоспазм является нередким событием среди пациентов детского возраста. Так, J. Ostergaard и B. Voldby [6] показали, что, по данным ангиографии, вазоспазм у детей развивается в 53% случаев аСАК, но при этом клинические проявления вазоспазма в виде появления дополнительного неврологического дефицита наблюдаются крайне редко. Эти данные позволяют считать, что вазоспазм, который приводит к развитию отсроченной ишемии головного мозга у взрослых, не столь опасен для детей с аСАК. Возможным объяснением подобной толерантности может быть хорошо развитый коллатеральный кровоток [5]. В одной из работ показано, что среди 17 детей с ангиографическим вазоспазмом только у 3 пациентов отмечались клинические проявления, и именно у них наблюдалось слабое развитие коллатерального кровотока [18].

В описанном нами случае возникновение и динамика вазоспазма изначально оценивались с помощью ТКДГ. Начиная со 2-х суток после разрыва аневризмы было отмечено нарастание ЛСК. На 3-и сутки после нейрохирургического вмешательства при повторной КТ была выявлена зона постишемического отека в левом полушарии. Для верификации причин развития ишемии была выполнена прямая ангиография, по данным которой спазм сосудов не был выражен. Вероятно, формирование ишемического очага было следствием дислокационного синдрома.

Должно ли нарастание ЛСК заставить клинициста принимать меры по целенаправленному лечению ангиоспазма у детей? Применение у детей критериев вазоспазма, принятых у взрослых пациентов при аСАК, ведет к значимой гипердиагностике вазоспазма. По данным Р. Moftakhar и соавт. [18], из 12 детей с диагностированным по ТКДГ ангиоспазмом по критериям взрослого возраста лишь у 1 пациента спазм подтвердился при ангиографии, при этом клинических проявлений не наблюдалось ни у одного из детей.

Заключение

В представленном клиническом наблюдении, несмотря на крайне тяжелое состояние пациентки при поступлении в Центр нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко, оцененное как V стадия по шкале Hunt—Hess, исход заболевания оказался относительно благоприятным. Спустя 2 года после разрыва аневризмы пациентка разговаривает, ходит с незначительной поддержкой, продолжает обучение в школе.

Эффективность лечения определили своевременное экстренное нейрохирургическое вмешательство, что облегчило борьбу с ВЧГ, и адекватная ИТ в виде расширенного нейромониторинга с непрерывным измерением ВЧД, что позволяло использовать весь комплекс мероприятий, направленных на своевременную борьбу с ВЧГ.

Дополнив диагностический комплекс прямой ангиографией, клиницисты смогли исключить выраженный вазоспазм как фактор вторичного повреждения мозга.

Благоприятный исход (ШИГ IV) после столь тяжелого течения аневризматического САК говорит о том, что абсолютных противопоказаний для нейрохирургического лечения детей с аневризмами головного мозга не существует. Адекватная И.Т. возможна только в условиях расширенного нейромониторинга. Даже при условии длительной ВЧГ возможно восстановление всех витальных функций, а дальнейшая реабилитация может вернуть пациента к полноценной жизни.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: asichev@mail.ru

Комментарий

Аневризмы и аневризматические кровоизлияния — редкая патология для детского возраста. Представленные публикации по теме малочисленны. Данная работа — еще один клинический случай в «общую копилку» знаний по этой проблеме.

Авторы продемонстрировали успешное лечение ребенка 8 лет с тяжелым аневризматическим САК (V стадия по шкале Ханта—Хесса). Состояние ребенка сопровождалось фармакорезистентной внутричерепной гипертензией. Важно подчеркнуть, что вероятность фатального исхода была чрезвычайно высокой.

Этот случай показал, что у детей при сочетании своевременной адекватной хирургической тактики и дальнейшей интенсивной терапии в условиях нейромониторинга возможен хороший исход.

Не могу согласиться с формулировкой «агрессивная хирургическая тактика» — хирургия не может быть «агрессивной» или «неагрессивной», особенно в условиях неотложной специализированной помощи. Обсуждать следует только своевременность и адекватность объема хирургического лечения. В данном случае и первое, и второе имели место.

Ж.Б. Семенова (Москва)

Список литературы:

  1. Eppinger H. Stenosis aortae congenita. Seu isthmus persistens. Vjechr Praktheilk. 1871;112:31-67.
  2. Элиава Ш.Ш., Яковлев С.Б., Пилипенко Ю.В. Аневризмы головного мозга у детей. М.: изд-во И.П. Алексеева. 2015 ISBN 978-5-905221-12-5
  3. Krishna H, Wani AA, Behari S, Banerji D, Chhabra DK, Jain VK. Intracranial aneurysms in patients 18 years of age or under, are they different from aneurysms in adult population? Acta Neurochir. 2005;147:469-476. https://doi.org/10.1007/s00701-005-0481-y
  4. Lasjaunias P, Wuppalapati S, Alvarez H, Rodesch G, Ozanne A. Intracranial aneurysms in children aged under 15 years: review of 59 consecutive children with 75 aneurysms. Childs Nerv Syst. 2005;21:437-450. https://doi.org/10.1007/s00381-004-1125-x
  5. Hetts SW, Narvid J, Sanai N, Lawton MТ, Gupta N, Fullerton HJ, Dowd CF, Higashida RТ, Halbach VV. Intracranial aneurysms in childhood: 27-year single-institution experience. Am J Neuroradiol. 2009;30: 1315-1324. https://doi.org/10.3174/ajnr.A1587
  6. Ostergaard JR, Voldby B. Intracranial arterial aneurysms in children and adolescents. J Neurosurg. 1983;58:832-837. https://doi.org/10.3171/jns.1983.58.6.0832
  7. Herman JM, Rekate HL, Spetzler RF. Pediatric intracranial aneurysms: simple and complex cases. Pediatr Neurosurg. 1991;17:66-72.
  8. Proust F, Toussaint P, Garnieri J, Hannequin D, Legars D, Houtte-Ville JP, Freger P. Pediatric cerebral aneurysms. J Neurosurg. 2001;94:733-739. https://doi.org/10.3171/jns.2001.94.5.0733
  9. Stiefel MF, Heuer GG, Basil AK, Weigele JВ, Sutton LN, Hurst RW, Storm PB. Endovascular and surgical treatment of ruptured cerebral aneurysms in pediatric patients. Neurosurgery. 2008;63:859-865. https://doi.org/10.1227/01.NEU.0000327573.42267.CC
  10. Sorteberg A, Dahlberg D. Intracranial non-traumatic aneurysms in children and adolescents. Curr Pediatr Rev. 2013;9:343-352. https://doi.org/10.2174/221155281120100005
  11. Bell M, Kochanek P. Pediatric traumatic brain injury in 2012. The year with new guidelines and common data elements. Crit Care Clin. 2013;29:223-238. https://doi.org/10.1016/j.ccc.2012.11.004
  12. Chambers IR, Jones PA, Lo TYM, Forsyth RJ, Fulton B, Andrews BJD, Mendelow AD, Minns AR. Critical thresholds of intracranial pressure and cerebral perfusion pressure related to age in paediatric head injury. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006;77:234-240. https://doi.org/10.1136/jnnp.2005.072215
  13. Ошоров А.В., Горячев А.С., Попугаев К.А., Полупан А.А., Савин И.А., Лубнин А.Ю. Мониторинг церебрального перфузионного давления в интенсивной терапии. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2013;10:52-59.
  14. Castillo J, Leira R, García MM, Serena J, Blanco M, Dávalos A. Blood pressure decrease during the acute phase of ischemic stroke is associated with brain injury and poor stroke outcome. Stroke. 2004;35:520-526. https://doi.org/10.1161/01.STR.0000109769.22917.B0
  15. Laidlaw JD, Siu KH. Poor-grade aneurysmal subarachnoid hemorrhage: outcome after treatment with urgent surgery. Neurosurg. 2003;53:1275-1280. https://doi.org/10.1227/01.NEU.0000093199.74960.FF
  16. Mocco J, Rose JC, Komotar RJ, Mayer SA. Blood pressure management in patients with intracerebral and subarachnoid hemorrhage. Neurosurg Clin N Am. 2006;17:25-40. https://doi.org/10.1016/S1042-3680(06)80005-7
  17. Rose JC, Mayer SA. Optimizing blood pressure in neurological emergencies. Neurocrit Care. 2004;1:287-299. https://doi.org/10.1385/NCC:1:3:287
  18. Moftakhar P, Cooke LD, Fullerton JH, Ko UN, Amans RM, Narvid JA, Dowd CF, Higashida RT, Halbach VV, Hetts SW. Extent of collateralization predicting symptomatic cerebral vasospasm among pediatric patients: correlations among angiography, transcranial Doppler ultrasonography, and clinical findings. J Neurosurg Pediatr. 2015;282-290. https://doi.org/10.3171/2014.9.PEDS14313
Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2018;82(3): 66-72
19 июля 2018

Ауторегуляция мозгового кровотока при тяжелом диффузном аксональном повреждении головного мозга: роль нейроанатомических факторов

Скачать статью.pdf

Ауторегуляция мозгового кровотока (АМК) представляет собой защитный механизм, направленный на поддержание мозгового кровотока в ответ на изменения церебрального перфузионного давления (ЦПД) и цереброваскулярной резистентности (ЦВР) [1]. Термин был предложен N. Lassen в 1959 г. [2]. При этом ЦПД представляет собой разность между средним артериальным давлением и внутричерепным давлением (ВЧД) и обратно пропорционально ЦВР. ЦВР в свою очередь представляет суммарное сосудистое сопротивление, в том числе артериол мягкой мозговой оболочки и пенетрирующих прекапиллярных артериол мозга [3]. Скорость мозгового кровотока прямо пропорциональна ЦПД и обратно пропорциональна ЦВР.

Существует ряд механизмов, участвующих в регуляции поддержания уровня мозгового кровотока (норма — 50 мл/100 г/мин): 1) метаболические (pH крови, баланс растворенных в крови CO2/O2, оксид азота, аденозин, продукты функционирования астроцитов и нейронов) [4, 5]; 2) миогенные (эффект Остроумова—Бейлиса — реакция со стороны гладкомышечного слоя артерий в виде сокращения при повышении АД и расслабления при его снижении); 3) периферические (или системные) (активность симпато-адреналовой системы, каротидных клубочков, температура, эндотелиальные факторы); 4) нейрогенные (сосудодвигательный центр, центры регуляции активности симпатической системы и, возможно, ряд других структур мозга). Звенья последних наименее изучены.

Все механизмы АМК обеспечивают поддержание церебральной перфузии при колебании АД в пределах 60—70 и 170—180 мм рт.ст. При повышении или снижении АД за пределы данного диапазона возникает срыв ауторегуляции — состояние, при котором мозговой кровоток пассивно зависит от системного АД, а ВЧД становится напрямую зависимым от артериального давления. Данное состояние опасно как развитием ишемии, так и развитием синдрома «роскошной перфузии» («luxury perfusion syndrome», реактивной гиперемии), ассоциированного с высоким риском вторичных ишемических или геморрагических осложнений.

АМК часто нарушается в остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы (тЧМТ), протекающей с нестабильностью гемодинамики и ассоциирована с неблагоприятным исходом. Оценка состояния АМК в настоящее время служит основным объективным ориентиром для мониторинга и коррекции консервативного лечения и принятия решения о нейрохирургическом вмешательстве в остром периоде тЧМТ [6]. Для пациентов с нарушенной ауторегуляцией вследствие тЧМТ достижение рекомендуемого уровня ЦПД (не ниже 70 мм рт.ст.) может быть связано с мозговой гиперемией, предрасполагающей к формированию внутричерепной гипертензии, отеку и внутримозговым кровоизлияниям [6]. Поэтому, согласно последним рекомендациям, для данной группы пациентов необходимая граница ЦПД снижена до 60 мм рт.ст. [7]. Недавние исследования [3] показали, что поддержание уровня ЦПД ниже 50—60 мм рт.ст. ассоциировано с большим количеством положительных исходов, в то время как ЦПД более 70—80 мм рт.ст. чаще приводит к неблагоприятным исходам у пациентов с нарушенной АМК.

В классических работах N. Lundberg [8] выделены три вида спонтанных колебаний ВЧД: А-волны (плато), В- и С-волны. В последующих исследованиях было показано, что плато-волны отражают церебральную вазодилатацию, которая приводит к увеличению объемного мозгового кровотока и, как следствие, повышению ВЧД [9]. В настоящее время на анализе волновых колебаний артериального и внутричерепного давления основан один из наиболее надежных и безопасных методов непрерывной оценки ауторегуляции состояния мозговых сосудов в остром периоде тЧМТ — мониторинг коэффициента реактивности мозговых сосудов (pressure reactivity index — PRx). PRx представляет собой коэффициент корреляции между медленноволновыми колебаниями АД и ВЧД [10, 11]. Показано, что плато-волны ВЧД при тЧМТ чаще регистрируются при сохранной ауторегуляции мозговых сосудов. В момент формирования плато-волн развивается максимальная вазодилатация артериол и ауторегуляция утрачивается, что регистрируется ростом PRx [12].

Ранее в экспериментальных исследованиях [13, 14] было показано, что повреждение определенных структур ствола мозга и гипоталамуса сопровождается развитием отека головного мозга. Электростимуляция отдельных структур ствола инициирует процессы, приводящие к церебральной вазодилатации и увеличению объемного мозгового кровотока [15, 16]. Предполагается, что ствол мозга может быть напрямую вовлечен в генерацию волн, характерных для внутричерепной гипертензии, однако анатомические пути и механизмы этого влияния до сих пор недостаточно изучены. В ряде экспериментальных работ показано влияние стимуляции отдельных структур ствола (в том числе голубоватого места — locus coeruleus) ретикулярной формации продолговатого мозга и полушарных структур мозга (в частности, передней поясной извилины и передних отделов гипоталамуса) на изменения ВЧД [17]. Также ранее было показано, что повреждение стволовых структур и лобных долей при ЧМТ может приводить к изменению активности симпатической нервной системы, влияющей на тонус артерий [18].

Особенностью ДАП является преимущественное повреждение подкорковых и стволовых структур мозга, участвующих в поддержании жизненно важных функций, в том числе регуляции церебрального сосудистого тонуса и АМК.

Цель настоящей работы — выявить анатомические повреждения глубинных структур мозга, оказывающие влияние на степень и длительность нарушений АМК в остром периоде тяжелого ДАП.

Материал и методы

В анализ включены 37 пациентов с тЧМТ (3—8 баллов по шкале комы Глазго), находившихся на лечении в отделении реанимации НМИЦ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко в период с 2009 по 2014 г. Критериям включения соответствовали пациенты, которые по клиническим показаниям требовали мониторинга АД, ВЧД, ЦПД и у которых при выполнении МРТ головного мозга были выявлены признаки ДАП. Данные мониторинга сохранялись, анализировались и рассчитывались с помощью программного обеспечения ICM Plus. Всего в анализ включены 23 мужчины, 12 женщин, средний возраст которых составил 28±12,4 года. Семи пациентам данной группы была проведена декомпрессивная трепанация черепа в связи с диффузным отеком головного мозга.

В отделении реанимации и интенсивной терапии больным проводились ИВЛ, РаСО2 поддерживалось на уровне 35—45 мм рт.ст., РаО2 — не ниже 100 мм рт.ст., проводилась седация, аналгезия (пропофол 1—3 мг/кг/ч или мидазолам 10—30 мкг/кг/ч, фентанил 1—2 мкг/кг/ч). ЦПД поддерживалось выше 60 мм рт.ст. При ВЧД выше 20 мм рт.ст. использовали болюсное введение 15% маннитола (0,25—1 г/кг) или Гиперхаеса в дозе 2—3 мл/кг.

Для оценки глубины комы использовалась шкала комы Глазго (ШКГ) [19, 20]. Исходы ЧМТ оценивали по шкале исходов Глазго (ШИГ) [20, 21]. Повреждения мозга при ДАП оценивались по классификации, основанной на данных МРТ [22]. Локализация и уровень повреждения мозга оценивались по МРТ-классификации, предложенной Н.Е. Захаровой и соавт. [23].

Всем пациентам проводился мониторинг ВЧД согласно международным рекомендациям и протоколу ассоциации нейрохирургов РФ [7, 24]. Мониторинг ВЧД проводился с помощью монитора ICP Express Monitor Codman и датчика Codman MicroSensor («Jonson&Jonson Professional, Inc.», Raynham, США). Датчик ВЧД имплантировался в белое вещество мозга через трефинационное отверстие в проекции точки Кохера в премоторную зону субдоминантного полушария. Оценка АМК выполнялась с помощью мониторинга показателя реактивности мозговых сосудов PRx [10]. Длительность мониторинга PRx в среднем составила 7 сут. Оценивали также соотношение длительности периода нарушенной ауторегуляции к общей продолжительности мониторинга этого параметра.

Мониторинг АД проводился с помощью прямого измерения через артериальный катетер, установленный в лучевой, бедренной артериях или в тыльной артерии стопы.

На основании расчета среднего коэффициента PRx за весь период наблюдения при мониторировании ВЧД и ЦПД было выделено две группы пациентов:

1-я группа — с сохранной АМК — PRx [–1; 0];

2-я группа — с частично или полностью утраченной АМК — PRx (0; 1].

Характеристика пациентов каждой группы представлена в табл. 1.

Таблица 1. Сравнительный анализ групп с сохранной и нарушенной АМК Примечание. Условные сокращения: ШКГ — шкала комы Глазго, ШИГ — шкала исходов Глазго, ДАП — диффузное аксональное повреждение, ВЧД — внутричерепное давление, ВЧГ — внутричерепная гипертензия, PRx — коэффициент реактивности мозговых сосудов.

1-ю группу составили 19 пациентов. У 16 (84,2%) из них причиной травмы было ДТП. У 15 (78,9%) пациентов при проведении МРТ было диагностировано повреждение ствола головного мозга. 2-я группа представлена 18 пациентами. У 15 из них причиной травмы было ДТП. Семи пациентам проведена декомпрессивная трепанация в связи с диффузным отеком головного мозга. У 15 (83,3%) пациентов этой группы при проведении МРТ визуализировалось повреждение ствола головного мозга.

Методы нейровизуализации. МРТ головного мозга проводилось на 3 Т томографе GE в стандартных режимах (T1, T2, FLAIR) и режимах SWI/Т2* GRE, DWI, что позволило оценить как ишемические, так и мелкие геморрагические очаговые повреждения. У каждого пациента, по данным МРТ, было оценено повреждение отдельных подкорковых структур и зон ствола головного мозга, являющихся проекциями основных нейромедиаторных систем мозга (рис. 1),

Рис. 1. Расположение структур мозга, включенных в факторный анализ. NC — хвостатое ядро, Put — скорлупа, GPi — внутренний сегмент бледного шара, GPe — наружный сегмент бледного шара, Tha — таламус, SN — черная субстанция, VTA — вентральная покрышечная область, MN — ядро Мейнерта, LDT — латеродорзальное ядро покрышки, PPN — педункулопонтийное ядро, NR — красное ядро, LC — голубоватое место. Красным цветом выделены дофаминергические, синим — норадренергические, зеленым — холинергические, оранжевым — глутаматергические, фиолетовым — ГАМКергические структуры мозга.

а также области поражения лобных долей (медиобазальные, полюсные и дорзолатеральные отделы). Статистические методы. Обработка данных проведена в пакете программ Statistica 8.0. («StatSoft Inc», США). Во всех случаях для статистической оценки были использованы непараметрические критерии. Для анализа качественных признаков применялся критерий Фишера (F), для оценки влияния анатомических факторов на риск развития нестабильной гемодинамики рассчитывались отношения шансов, чувствительность и специфичность каждого фактора. Результаты считались статистически значимыми при р<0,05.

Результаты

Данные анализа МРТ показали, что у всех пациентов анализируемой выборки отмечались признаки диффузного повреждения мозга с вовлечением полушарных и у 29 (78,4%) из 37 пациентов — стволовых структур. Вместе с тем небольшая численность пациентов в группах с сохранной и нарушенной ауторегуляцией не позволила выявить достоверные отличия в исходах по ШИГ тяжести травмы по ШКГ. Группы не отличались между собой по половозрастным характеристикам. Локализация и глубина повреждений мозга, оцененных по классификациям Р. Фиршинга и соавт. [22] и Н.Е. Захаровой и соавт. [23], также значимо не различалась между группами сравнения (см. табл. 1).

1. Распространенность повреждения стволовых и подкорковых структур мозга при нарушенной АМК

Далее был проведен статистический анализ частоты встречаемости одно- или двустороннего повреждения каждой структуры мозга у пациентов с нарушенной (2-я группа) и сохранной (1-я группа) ауторегуляцией (табл. 2).

Таблица 2. Частота одно- и/или двустороннего повреждения структур мозга у пациентов с нормальной и нарушенной ауторегуляцией Примечание. * — достоверные различия между группами.

Статистический анализ данных показал, что у пациентов с травматическим повреждением мозга, сопровождающимся нарушениями АМК в остром периоде травмы, в целом повреждения ствола отмечались несколько чаще, чем в группе пациентов с нормальной ауторегуляцией. Среди изученных стволовых структур значительно чаще (р=0,02) у пациентов 2-й группы отмечалось структурное повреждение черной субстанции среднего мозга — структуры, являющейся источником дофаминергических проекций для неостриатума, поясной коры, обонятельных ядер, заднего гипоталамуса и миндалин мозга. Отношение шансов составило 5,333 (95% ДИ 1,252; 29,346), чувствительность 62,5% и специфичность 76,2%. Также выявлено более частое повреждение холинергической структуры – области ядра Мейнерта у пациентов с нарушенной ауторегуляцией (р=0,01), причем одно- или двустороннее повреждение этой области мозга имело достаточно высокую специфичность (81%) для пациентов данной группы. Дополнительно была оценена частота встречаемости сочетанного повреждения черной субстанции и ядра Мейнерта, которая значимо преобладала в группе с нарушенной ауторегуляцией (р=0,02). Отношение шансов составило 7,39 (95% ДИ 1,043; 65,37), чувствительность 43,8% и специфичность 90,5%.

Таким образом, анализ показал, что нарушение ауторегуляции мозгового кровотока у пациентов с ДАП головного мозга часто ассоциировано с наличием первичного повреждения черной субстанции, области ядра Мейнерта и их сочетанием (рис. 2).

Рис. 2. МРТ головного мозга пациентов с тяжелой ЧМТ с повреждением структур черной субстанции (а), области ядра Мейнерта (б), сочетанным повреждением черной субстанции и области ядра Мейнерта (в). Повреждения указаны стрелками.

2. Распространенность повреждения подкорковых и стволовых структур мозга при длительном нарушении ауторегуляции

Для анализа влияния повреждения подкорковых и стволовых структур мозга на параметр ауторегуляции кровотока (PRx) пациенты были разделены на три примерно равные по численности группы в зависимости от длительности периода утраченной ауторегуляции (PRx>0,2) относительно всего времени измерения: 1) менее 20% времени (n=17); 2) 20—34% времени (n=10); 3) 35% времени и более (n=10). Результаты данного анализа представлены в табл. 3.

Таблица 3. Частота повреждения структур мозга у пациентов с разной длительностью нарушения ауторегуляции (в процентном отношении к длительности измерения ВЧД) Примечание. * — различия между 1-й и 3-й группами; # — различия между 2-й и 3-й группами.

Выявлено, что у пациентов с утраченной ауторегуляцией более 35% времени измерения несколько чаще присутствовало повреждение ствола. В этой группе пациентов значительно чаще встречались повреждения черной субстанции (р=0,05). Отношение шансов составило 5,6 (95% ДИ 0,785; 45,938), чувствительность и специфичность составили 70 и 70,6% соответственно. Также в данной группе отмечено более частое повреждение области ядра Мейнерта (р=0,04). Отношение шансов составило 7,6 (95% ДИ 1,006; 68,466), чувствительность и специфичность составили 70 и 76,5% соответственно.

Согласно результатам данного анализа, сохранились значимые различия в частоте повреждения черной субстанции, области ядра Мейнерта и их сочетания между крайними группами (при длительности нарушенной ауторегуляции менее 20% и более 35% времени измерения). Таким образом, наличие первичного повреждения ствола в области черной субстанции и базальных отделов переднего мозга (область ядра Мейнерта) вносит существенный вклад в нарушение механизмов АМК.

Обсуждение

Предложенная нами гипотеза о влиянии определенных нейромедиаторных структур мозга в качестве центральных звеньев на АМК при тяжелой травме мозга ранее не была освещена в литературе. Полученные нами данные на модели ДАП могут быть объяснены накопленными ранее результатами изучения других заболеваний мозга человека (главным образом, нейродегенеративных) и предшествовавшими экспериментальными работами.

В настоящее время доказано, что многие нейромедиаторные системы могут оказывать влияние на кровоток посредством рецепторов, находящихся на капиллярах или периваскулярной глии. Такие эффекты, в частности, показаны для дофамина, у которого существует два типа рецепторов: D1- и D2-подобные рецепторы, первые из которых обладают вазорелаксирующим, а вторые — вазоконстрикторным эффектами. Дофамин у человека оказывает сужающее действие на крупные мозговые артерии и тем самым увеличивает линейную скорость мозгового кровотока [26].

Черная субстанция функционально относится к экстрапирамидной системе, поскольку участвует в регуляции мышечного тонуса при обеспечении двигательных функций. Наименее известны и изучены анатомические пути, посредством которых она влияет на вегетативные функции: дыхание, сердечную деятельность и тонус сосудов. Черная субстанция содержит два вида нейронов, одни из которых используют дофамин (pars compacta), а другие (pars reticulata) — глутамат. В ряде экспериментальных работ показано, что электрическая стимуляция pars compacta черной субстанции вызывает тахикардию и повышение артериального давления [25, 27—29]. Подобные данные указывают на то, что дофаминергические нейроны черной субстанции активируют центральный путь кардиоваскулярного депрессорного центра, посредством которого происходит ингибирование симпатических волокон, вызывающих сужение артерий и учащение сердцебиения.

Дофаминергические нейроны черной субстанции посылают проекции к системе базальных отделов переднего мозга, получившей название «расширенной миндалины». «Расширенная миндалина» тесно связана со структурами переднего мозга и ствола, вовлеченными в регуляцию сердечно-сосудистой системы [29, 30]. Стимуляция ее структур так же, как и стимуляция черной субстанции, приводит к подавлению кардиоваскулярных реакций [31, 32], что позволяет объединить их в единую регуляторную систему. Ранее проведенные исследования показали, что активность дофаминергических нейронов черной субстанции может регулироваться артериальными барорецепторами [33, 34]. Денервация барорецепторов приводит к снижению продукции и высвобождения дофамина в стриатум. Эти данные указывают на важный факт, что дофаминергические нейроны черной субстанции могут явиться частью длинного центрального барорецепторного рефлекторного пути, регулирующего уровень АД [35].

Существуют доказательства, что холинергические нейроны также участвуют в регуляции регионального мозгового кровотока [36, 37], причем этот механизм регуляции не зависит от регионарного метаболизма и системного А.Д. Активация холинергических волокон ядра Мейнерта и септального комплекса приводит к высвобождению ацетилхолина в коре и гиппокампе, что провоцирует увеличение мозгового кровотока в данных структурах. Диффузное увеличение кровотока в коре во время ходьбы ассоциировано с возбуждением вазодилатирующей системы базального ядра Мейнерта [36]. Активация холинергических нейронов базальных отделов переднего мозга может вносить вклад в повышение ВЧД и формирование плато-волн за счет вазодилатации [17].

Известно, что при ряде нейродегенеративных заболеваний головного мозга (болезнь Паркинсона, мультисистемная атрофия) также отмечаются нарушения ауторегуляции, что связывается с вегетативной дисфункцией [38]. Однако каждое звено вегетативной системы имеет свое представительство в ЦНС, в частности в стволе головного мозга. Клинической моделью для понимания роли черной субстанции в регуляции кровотока является болезнь Паркинсона — заболевание, характеризующееся прогрессирующей утратой дофаминергических нейронов черной субстанции. Экспериментальные работы, моделирующие данное заболевание, указывают на ослабление симпатического компонента регуляции АД и сердечного ритма при дегенерации черной субстанции [39].

Таким образом, в настоящей работе показано, что повреждение дофаминергической структуры черной субстанции и холинергической структуры области ядра Мейнерта у пациентов с ДАП ассоциировано с более выраженным и длительным нарушением ауторегуляции мозгового кровотока. Полученные данные указывают на существование у человека нейрогенных механизмов регуляции тонуса мозговых сосудов, вносящих вклад в изменение ВЧД. Повреждение этих регуляторных звеньев в результате травмы сопряжено с более тяжелым и длительным периодом нарушенной ауторегуляции мозгового кровотока, что может потребовать более продолжительного мониторинга и коррекции ВЧД.

Результаты работы показывают наличие различных паттернов повреждения мозга у пациентов с нарушенными и сохранными механизмами церебральной ауторегуляции при одинаковой тяжести и клинической форме ЧМТ. Полученные нами данные, с клинической стороны, косвенно подтверждают результаты ранее проведенных экспериментальных исследований относительно наличия прямых нейрональных механизмов регуляции тонуса сосудов. Однако эти данные следует интерпретировать с осторожностью, они являются предварительными и лишь приоткрывают завесу сложных механизмов регуляции мозгового кровотока при острой патологии мозга. Безусловно, необходимы дальнейшие, более развернутые исследования в данном направлении, в том числе для идентификации всех звеньев нейрональной регуляторной системы.

Работа поддержана грантом РФФИ № 16−04−01472.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: Ealexandrova.nsi@gmail.com

Комментарий

1960—1970-е годы ознаменовались интенсивным изучением мозгового кровообращения и ауторегуляции мозгового кровотока (АМК). Морфологические исследования позволили обнаружить нервные волокна в стенках мозговых сосудов от виллизиева круга и его ветвей до мельчайших артериол. Нервные клетки, волокна и рецепторы выявлены в соединительнотканных струнах, стабилизирующих артерии в ликворных каналах субарахноидального пространства. Богатой иннервацией обладают магистральные артерии, особенно развит нервный аппарат в области сифона внутренней сонной артерии. Наличие нервной регуляции мозгового кровообращения ни у кого не вызывает сомнений. Однако механизмы этой регуляции остаются невыясненными. Прежде всего непонятна природа центральных механизмов, участвующих в регуляции просвета мозговых сосудов. Одни предполагают, что функцию такого центра регуляции могут выполнять нейроны или их группы, которые находятся в самой коре, поблизости от артерий-эффекторов, другие ищут этот центр в ретикулярной формации, ядрах шатра и гипоталамусе.

Авторы провели исследование АМК у 37 пациентов с ДАП головного мозга, используя мониторинг коэффициента реактивности мозговых сосудов. Всех больных они разделили на две сравнимые по остальным показателям группы: с сохранной (19 больных) и с частично или полностью утраченной АМК (18). МРТ выявила в той и другой группах по 15 больных с повреждениями стволовых структур головного мозга. Статистический анализ с применением современного пакета программ обнаружил, что повреждение мозга в проекциях дофаминергической структуры черной субстанции и холинергической структуры в зоне безымянной субстанции ядра Мейнерта достоверно чаще встречались у пациентов с нарушенной АМК. Выявленная закономерность представляет не только теоретический интерес, но большое практическое значение.

Известно, что поражение черной субстанции и ядра Мейнерта патогномонично для болезни Паркинсона. Расстройствами АМК можно было бы объяснить усугубление состояния больных после хирургического лечения, осложнившегося пневмоцефалией. Исследования последних лет подтверждают изменение ауторегуляции при идиопатическом паркинсонизме. Однако это не обязательно расстройства АМК. Вероятно, центральные механизмы АМК устроены значительно сложнее, чем просто локализация их в указанных авторами структурах мозга.

Проблема, затронутая в данной статье, безусловно, требует дальнейшего более детального изучения. Результаты проведенной авторами работы заслуживают быть опубликованными.

А.Л. Кривошапкин (Москва)

Список литературы:

  1. Zweifel С, Dias С, Smielewski P, Czosnyka M. Continuous time-domain monitoring of cerebral autoregulation in neurocritical care. Medical Engineering and Physics. 2014 1 May;36: Issue 5:638-645. https://doi.org/10.1016/j.medengphy.2014.03.002
  2. Lassen NA. Cerebral blood flow and oxygen consumption in man. Physiol Rev. 1959;39:183-238.
  3. Johnson U, Nilsson P, Ronne-Engström E, Howells T, Enblad P. Favorable outcome in traumatic brain injury patients with impaired cerebral pressure autoregulation when treated at low cerebral perfusion pressure levels. Neurosurgery. 2011;68:714-722. https://doi.org/10.1227/neu.0b013e3182077313
  4. Attwell D, Buchan AM, Charpak S, Lauritzen M, Macvicar BA, Newman EA. Glial and neuronal control of brain blood flow. Nature. 2010;468:232-243. https://doi.org/10.1038/nature09613
  5. Betz E. Cerebral blood flow: Its measurement and regulation. Physiol Rev. 1972;52:595-630. https://doi.org/10.1152/physrev.1972.52.3.595
  6. Bor-Seng-Shu E, Kitaw S, Figueiredo EG, Paiva wS, Fonoff ET, Teixeira MJ, Panerai RB. Cerebral hemodynamics: concepts of clinical Importance. Arq Neuropsiquiatr. 2012;70(5):357-365. https://doi.org/10.1590/s0004-282x2012000500010
  7. Bratton SL, Chestnut RM, Ghajar J, McConnell Hammond FF, Harris OA, Hartl R, Manley GT, Nemecek A, Newell DW, Rosenthal G, Schouten J, Shutter L, Timmons SD, Ullman JS, Videtta W, Wilberger JE, Wright DW. Guidelines for the management of severe traumatic brain injury. VII. Intracranial pressure monitoring technology. J Neurotrauma. 2007;24(Suppl 1):S45-S54. https://doi.org/10.1089/neu.2007.9990
  8. Lundberg N. Continuous recording and control of ventricular fluid pressure in neurosurgical practice. Acta Psychiatr Neural Scand. 1960;36(Suppl 149):1-193. https://doi.org/10.1097/00005072-196207000-00018
  9. Risberg J, Lundberg N, lngvar DH. Regional cerebral blood volume during acute transient rises of the intracranial pressure (plateau waves). J Neurosurg. 1969;31:303-310. https://doi.org/10.3171/jns.1969.31.3.0303
  10. Сzosnyka M, Smielewski P, Kirkpatrick P, Laing RJ, Menon D, Pickard JD. Continuous assessment of the cerebral vasomotor reactivity in head injury. Neurosurgery. 1997;41:11-17. https://doi.org/10.1097/00006123-199707000-00005
  11. Ошоров А.В., Савин И.А., Горячев А.С., Попугаев К.А., Потапов А.А., Гаврилов А.Г. Первый опыт применения мониторинга ауторегуляции мозговых сосудов в остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы. Анестезиология и реаниматология. 2008;2:61-67. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2008-8
  12. Ошоров А.В., Савин И.А., Горячев А.С., Попугаев К.А., Полупан А.А., Сычев А.А., Гаврилов А.Г., Кравчук А.Д., Захарова Н.Е., Данилов Г.В., Потапов А.А. Плато волны внутричерепного давления у пострадавших с тяжелой черепно-мозговой травмой. Анестезиология и реаниматология. 2013;4:44-50. 13.Obrador S, Pi-Suiier j. Experimental swelling of the brain. Arch Neural Psychiatry. 1943;49:826-830. https://doi.org/10.1001/archneurpsyc.1943.02290180050005
  13. Ishii S. Brain swelling. Studies of structural, physiological and biochemical alterations. In: Caveness WH, Walker AF, eds. Head Injury Conference Proceedings. Philadelphia: Lippincott, 1966;276-299.
  14. Meyer JS, Teraura T, Sakamoto K, Kondo A. Central neurogenic control of cerebral blood flow. Neurology. 1971;21:247-262. https://doi.org/10.1212/wnl.21.3.247
  15. Ladecola C, Nakai M, Arbit E, Reis D. Global cerebral vasodilatation elicited by focal electrical stimulation within the dorsal medullary reticular formation in anesthetized rat. J Cereb Blood Flow Metab. 1983;3:270-279. https://doi.org/10.1038/jcbfm.1983.41
  16. Maeda M, Matsuura S, Tanaka K, Katsuyama J, Nakamura T, Sakamoto H, Nishimura S. Effects of electrical stimulation on intracranial pressure and systemic arterial blood pressure in cats. Part I: Stimulation of brain stem. Neurol Res. 1988a Jun;10(2):87-92. https://doi.org/10.1080/01616412.1988.11739821
  17. Александрова Е.В., Тоноян А.С., Сычев А.А., Крюкова К.К. Активность симпато-адреналовой системы в остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы: значение нейроанатомических факторов. Вестник РФФИ. 2016;2(90):41-49. https://doi.org/10.22204/2410-4639-2016-090-02-41-49
  18. Teasdale G, Jennett B. Assessment of coma and impaired consciousness. A practical scale. Lancet. 1974 Jul 13;2(7872):81-84. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(74)91639-0
  19. Jennett B, Plum F. Persistent vegetative state after brain damage: A syndrome in search of a name. Lancet. 1972;1:734-737. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(72)90242-5
  20. Firsching R, Woischneck D, Klein S, Reissberg S, Döhring W, Peters B. Classification of severe head injury based on magnetic resonance imaging. Acta Neurochir (Wien). 2001;143:263. https://doi.org/10.1007/s007010170106
  21. Захарова Н.Е., Потапов А.А., Корниенко В.Н., Пронин И.Н., Александрова Е.В., Данилов Г.В., Гаврилов А.Г., Зайцев О.С., Кравчук А.Д., Сычев А.А. Новая классификация травматических поражений головного мозга, основанная на данных магнитно-резонансной томографии. Вестник РФФИ. 2016;2(90):12-19. https://doi.org/10.22204/2410-4639-2016-090-02-12-19
  22. Потапов А.А., Крылов В.В., Гаврилов А.Г., Кравчук А.Д., Лихтерман Л.Б., Петриков С.С., Талыпов А.Э., Захарова Н.Е., Ошоров А.В., Сычев А.А., Александрова Е.В., Солодов А.А. Рекомендации по диагностике и лечению тяжелой черепно-мозговой травмы. Часть 3. Хирургическое лечение (опции). Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. 2016;2:93-101.https://doi.org/10.17116/neiro201680293-101
  23. Потапов А.А., Крылов В.В., Гаврилов А.Г., Кравчук А.Д., Лихтерман Л.Б., Петриков С.С., Талыпов А.Э., Захарова Н.Е., Ошоров А.В., Сычев А.А., Александрова Е.В., Солодов А.А. Рекомендации по диагностике и лечению тяжелой черепно-мозговой травмы. Часть 2. Интенсивная терапия и нейромониторинг. Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. 2016;80(1):98-106. https://doi.org/10.17116/neiro201680198-106
  24. Brain Trauma Foundation; American Association of Neurological Surgeons; Congress of Neurological Surgeons; Joint Section on Neurotrauma and Critical Care, AANS/CNS, Bratton SL, Chestnut RM, Ghajar J, McConnell Hammond FF, Harris OA, Hartl R, Manley GT, Nemecek A, Newell DW, Rosenthal G, Schouten J, Shutter L, Timmons SD, Ullman JS, Videtta W, Wilberger JE, Wright DW. Guidelines for the management of severe traumatic brain injury. VII. Intracranial pressure monitoring technology. J Neurotrauma. 2007;24 Suppl 1:S45-S54. https://doi.org/10.1089/neu.2007.9989
  25. Niimi T, Sawada T, Kuriyama Y, The effect of dopamine on cerebral circulation and metabolism in man. Jpn J Stroke. 1981;3:318-325.
  26. Ångyán L. Role of the substantia nigra in the behavioral-cardiovascular integration in the cat. Acta Physiol Scand. 1989;74:175-187.
  27. Lin MT, Yang JJ. Stimulation of the nigrostriatal dopamine system produces hypertension and tachycardia in rats. Am J Physiol. 1994 Jun;266(6 Pt 2):H2489-H2496. https://doi.org/10.1152/ajpheart.1994.266.6.H2489
  28. Dampney RAL. Functional organization of central pathways regulating the cardiovascular system. Physiol Rev. 1994;74:323-364. https://doi.org/10.1152/physrev.1994.74.2.323
  29. Sun MK. Central neural organization and control of sympa- thetic nervous system in mammals. Prog Neurobiol. 1995;47:157-233. https://doi.org/10.1016/0301-0082(95)00026-8
  30. Ciriello J, Janssen SA. Effect of glutamate stimulation of bed nucleus of the stria terminalis on arterial pressure and heart rate. Am J Physiol. 1993;265 (Heart Circ Physiol. 34): H1516-H1522. https://doi.org/10.1152/ajpheart.1993.265.5.H1516
  31. Roder S, Ciriello J. Contribution of bed nucleus of the stria terminalis to the cardiovascular responses elicited by stimulation of the amygdala. J Auton Nerv Syst. 1993;45:61-75. https://doi.org/10.1016/0165-1838(93)90362-X
  32. Alexander N, Hirata Y, Nagatsu T. Reduced tyrosine hydroxylase activity in nigrostriatal system of sinoaortic-denervated rats. Brain Res. 1984;299:380-382. https://doi.org/10.1016/0006-8993(84)90724-8
  33. Alexander N, Nakahara D, Ozaki N, Kaneda N, Sasaoka T, Iwata N, Nagatsu T. Striatal dopamine release and metabolism in sinoaortic-denervated rats by in vivo microdialysis. Am J Physiol. 1988;254. (Regulatory Integrative Comp Physiol. 1988;23):R396-R399. https://doi.org/10.1152/ajpregu.1988.254.2.R396
  34. Kirouac GJ, Ciriello J.Cardiovascular depressor responses to stimulation of substantia nigra and ventral tegmental area. Am J Physiol. 1997 Dec;273(6 Pt 2):H2549-H2557. https://doi.org/10.1152/ajpheart.1997.273.6.H2549
  35. Sato A, Sato Y, Uchida S. Regulation of regional cerebral blood flow by cholinergic fibers originating in the basal forebrain. Int J Dev Neurosci. 2001 Jun;19(3):327-337. Review. https://doi.org/10.1016/S0736-5748(01)00017-X
  36. Maeda M, Miyazaki M. Control of ICP and the cerebrovascular bed by the cholinergic basal forebrain. Acta Neurochir Suppl. 1998;71:293-296. https://doi.org/10.1007/978-3-7091-6475-4_85
  37. Gregor K. Wenning, Carlo Colosimo, Felix Geser and Werner Poewe. Multiple system atrophy. Lancet Neurology. 2004;3:93-103. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(03)00662-8
  38. Ariza D, Sisdeli L, Crestani CC, Fazan R, Martins-Pinge MC. Dysautonomias in Parkinson’s disease: cardiovascular changes and autonomic modulation in conscious rats after infusion of bilateral 6-OHDA in substantia nigra. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2015 Feb 1;308(3):H250-H257. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00406.2014
Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2018;82(3): 5-14
19 июля 2018

ИВЛ-индуцированная дисфункция диафрагмы (обзор) PDF

Скачать статью.pdf

Введение

С момента появления в начале 1950-х годов, искусственная вентиляция легких (ИВЛ) стала самым частым методом жизнеобеспечения, применяемым в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [1]. По данным литературы, ИВЛ используют у 33—82% пациентов ОРИТ [2]. Помимо осуществления газообменной функции, ИВЛ предотвращает переутомление дыхательной мускулатуры, противодействуя, таким образом, развитию феномена «респираторного обкрадывания», вызываемого интенсивной работой дыхательных мышц [3]. С точки зрения респираторной механики, ИВЛ представляет собой особую форму мышечного бездействия, при которой отсутствует электрофизиологическая активность диафрагмы, что способствует ее рагрузке, однако, одновременно, в результате цикличного раздувания легких, отмечается пассивное изменение длины миофибрилл [4]. Несмотря на возможности современных дыхательных аппаратов и соблюдение принципов проведения щадящей или «протективной» ИВЛ, проблема связанных с ней осложнений не теряет своей актуальности, поскольку сопряжена с увеличением затрат на лечение и госпитальной летальности [2, 5].

История вопроса

Уже в 1980-х годах прошлого столетия, врачи ОРИТ стали замечать, что у многих пациентов с дыхательной недостаточностью при увеличении работы дыхания и нагрузки на дыхательную мускулатуру развивалось состояние усталости диафрагмы. Эти наблюдения привели к возникновению гипотезы, что для предотвращения подобных последствий требуется период «диафрагмального отдыха», сопровождающийся полным подавлением активности диафрагмы, которого можно достигнуть с помощью принудительной механической вентиляции. Начиная с конца 1980-х начала 90-х годов в литературе стали появляется сведения, что принудительная ИВЛ сама по себе способна вызывать структурные и функциональные изменения в диафрагме идругих дыхательных мышцах. Впервые это было описано A. S. Kinsely et al., когда при микроскопическом исследовании диафрагмы у 13 умерших новорожденных, находившихся на ИВЛ в течение 12 и более дней до смерти, была выявлена атрофия мышечных волокон, жировая дистрофия миоцитов, отек внеклеточного пространства и лейкоцитарная инфильтрация. В контрольной группе из 26 пациентов, находившихся ИВЛ менее 7 суток, авторы не обнаружили подобных изменений [6]. Другими исследователями при гистологическом и биохимическом исследовании биоптатов диафрагм различных видов животных была обнаружена атрофия и ремоделирование мышечных волокон при длительной ИВЛ, что приводило к снижению сократительной способности диафрагмы [7—11]. В 2004 году T. Vassilakopoulos и B. J. Petrof предложили термин «вентилятор-индуцированная дисфункция диафрагмы» — (VIDD — Ventilator-Induced Diaphragm Dysfunction), описывающий одну из причин неудачного прекращения респираторной поддержки с формулировкой «loss of diaphragmatic forcegenerating capacity that is specifically related to the use of mechanical ventilation» («снижение сократительной способности диафрагмы, непосредственно связанное с использованием ИВЛ») [12]. Исследования на изолированных образцах ткани диафрагмы позволили предположить, что основные патофизиологические изменения при этом синдроме происходят на клеточном уровне. Это согласуется и с тем фактом, что у большинства пациентов, у которых не удавалось прекратить проведение ИВЛ, нервная импульсация к диафрагме в действительности была усилена, но при этом сократимость мышцы оставалась низкой [4]. Хотя свидетельства в пользу ИВЛ-индуцированного повреждения диафрагмы у животных были вполне убедительны, намного более сложной задачей представлялось подтверждение данного феномена у людей. Сложности в первую очередь были связаны с огромным количеством сопутствующих факторов, влияющих на диафрагмальную функцию (возраст, характер основного заболевания, лекарственная терапия, различные режимы ИВЛ), а также с техническими сложностями оценки диафрагмальной функции у больных в критических состояниях. Потребовалось несколько лет с момента первого упоминания об этом феномене в литературе до появления работ, результаты которых окончательно и однозначно подтвердили его развитие у пациентов ОРИТ. Лишь в 2008 году эти данные были опубликованы рабочей группой под руководством S. Levine. Авторы изучали биоптаты ткани диафрагмы, полученные от пациентов — доноров органов со смертью головного мозга, которые находились на ИВЛ в течение различного периода времени (от 18 до 69 часов) до момента забора органов. В контрольную группу были отобраны пациентов, которым проводились торакальные операции по поводу доброкачественных образований или рака легкого, при которых ИВЛ использовалась в течение 2—3 часов. В итоге, в тканях первой группы пациентов были обнаружены явные признаки дистрофии и атрофии мышечной волокон, снижение уровня глутатиона, увеличение экспрессии ферментов, вовлеченных в протеолиз мышечной ткани. Во второй группе изменения касались только увеличения концентрации маркеров окислительного стресса без структурных повреждений [13]. В дальнейшем, данные, подтверждающие возможность развития ИВЛ-индуцированного повреждения диафрагмы у человека были опубликованы и другими авторами [14, 15]. В 2011 году группа авторов из Нидерландов опубликовала работу, продемонстрировавшую, что даже непродолжительная ИВЛ достаточна для развития изменений, описанных S. Levine. Забор образцов мышечной ткани для изучения производился сразу после обнажения диафрагмы (контроль), а затем спустя 2 часа ИВЛ [16]. В результате оказалось, что, несмотря на отсутствие видимых морфологических изменений волокон диафрагмы, сила их сокращений снизилась примерно на 35% по сравнению с контролем. При этом, никаких изменений других скелетных мышц также не было обнаружено. На основании этих данных авторы делают вывод, что уже 2-х часовая принудительная ИВЛ приводит к развитию сократительной слабости диафрагмы [16]. Принимая во внимание тот факт, что функция диафрагмального нерва и нейромышечная передача не подвергалась каким-либо изменениям, возникновение сократительной слабости происходит именно на уровне мышечных волокон [2]. По данным B. Jung et al. диафрагмальная дисфункция встречается у 60—80% пациентов ОРИТ [17]. E. C. Goligher et al зафиксировали уменьшение толщины диафрагмы более чем на 10% при длительности ИВЛ более 4 суток у 50% пациентов [18]. Другие авторы указывают, что признаки диафрагмальной дисфункции обнаруживаются у 49% пациентов, скончавшихся в ОРИТ [19].

Определение проблемы

В настоящее время под термином ИВЛ-индуцированное повреждение диафрагмы (ИИДД) понимают сочетание атрофии и слабости сократительной функции диафрагмы, в основе которых лежат механизмы, вызываемые длительной ИВЛ [4]. Таким образом, представление об этом феномене значительно эволюционировало за последние 25 лет и продвинулось от описательного этапа к расшифровке механизмов, ответственных за его развитие, что стало возможным благодаря активному росту числа экспериментальных и клинических исследований.

Этиология и патогенез

Подтверждение того, что ИВЛ может быть причиной возникновения дисфункции диафрагмы у людей, способствовало активным поискам механизмов, ответственных за развитие этого феномена в надежде на то, что это создаст почву для его профилактики и терапии. Пусковые механизмы активации внутриклеточных каскадов повреждения диафрагмы и нарушения ее функции при длительной ИВЛ обьясняют по-разному. Например, R. T. Davis et al. показали, что 6-и часовая ИВЛ, в эксперименте, приводит к уменьшению кровотока в диафрагме на 75%, увеличивает экстракцию кислорода, а также нарушает нормальный ответ микроциркуляторного русла на увеличение нагрузки, что, по мнению авторов, может индуцировать окислительный стресс [20]. Другими исследователями делается акцент на особое функционирование мышечных волокон диафрагмы в процессе ИВЛ — пассивное растяжение волокон, находящихся в электрическом покое. Но, несмотря на описанные гипотезы, связь между процедурой ИВЛ и клеточными механизмами остается не до конца ясной [4]. В 2003 году было показано, что ИВЛ индуцирует развитие окислительного стресса, а он, в свою очередь — морфофункциональных изменений дыхательных мышц [21]. В дальнейшем, тот факт, что окислительное повреждение является одним из важных условием формирования повреждения диафрагмы, был подтвержден множеством клинических и экспериментальных исследований.

Оксидативный стресс

Одним из первых доказательств в пользу активации процессов окисления стали данные об увеличении активности фермента супероксиддисмутазы в диафрагме при ИВЛ, что было расценено авторами, как защитная реакция на развитие окислительного стресса [22]. Данные, обозначившие роль окислительного стресса в развитии атрофии иммобилизированных скелетных мышц были опубликованы ранее [23]. Как показали исследования, развитие окислительного стресса, в широком смысле, обусловлено снижением антиоксидантных резервов волокон диафрагмы [24] в сочетании с гиперпродукцией активных форм кислорода (АФК) и продуктов перекисного окисления, вследствие активации ряда прооксидантных ферментов (NADPH-оксидазы, ксантин-оксидазы, гем-оксигеназы) [25—27], а также митохондриальной дисфункции [28, 29]. Тот факт, что митохондрии являются основным источником АФК, впервые был установлен в исследованиях на животных, однако, в дальнейшем, подобные результаты были получены и подтверждены в клинических исследованиях [30—33]. По данным M. Picard et al. длительная ИВЛ приводит к снижению утилизации и накоплению в митохондриях мышечных волокон диафрагмы основных энергетических субстратов (жирные кислоты, глюкоза) с последующим нарушением функции дыхательной цепи [28], разобщению тканевого дыхания и гиперпродукции АФК [34]. Весомым доказательством в пользу этого факта, является то, что использование митохондриальных антиоксидантов у животных предотвращает активацию некоторых протеолитических систем и уменьшает выраженность морфологических изменений диафрагмальных волокон при длительной ИВЛ [35]. В связи с этим, на сегодняшний момент, ведущая роль в развитии окислительного стресса отводится именно митохондриальной дисфункции [4, 36, 37]. Принимая во внимание то, что биомаркеры окислительного повреждения волокон диафрагмы у крыс обнаруживались уже через 6 часов проведения ИВЛ, можно сделать вывод, что окислительный стресс развивается крайне быстро [32]. Развитие окислительного стресса приводит к формированию характерных морфофункциональных изменений, вследствие угнетения активности основных каскадов синтеза белка [38, 39], а также активации основных внутриклеточных протеолитических систем — кальпаиновой [40], каспазной [41, 42], убиквитинпротеасомной [43], аутофагально-лизосомальной [44—46] уже после 12 часов ИВЛ. Значение вклада каждой из протеолитических систем остается предметом для споров, однако их активация, в том числе и взаимная, приводит к снижению мышечной массы диафрагмы и развитием ее сократительной дисфункции [4]. Наиболее неоднозначна роль аутофагии. Некоторые авторы полагают, что на ранних этапах развития ИИДД, аутофагия может являться защитным механизмом, утилизирующим поврежденные митохондрии [46]. В некоторых работах было показано, что помимо активации протеолитических систем, АФК снижают чувствительность сократительных белков к ионам кальция [4]. Угнетение синтеза белка может усугублять морфологические изменения в течение нескольких дней или недель ИВЛ, но в связи с тем, что клинические проявления дисфункции диафрагмы, по разным данным, возникают уже после 12-24 часов от начала ИВЛ, активация протеолиза, по-видимому, играет в ее патогенезе значимую роль [2], а морфофункциональные проявления развиваются, главным образом, вследствие увеличения активности протеолиза. Точкой приложения активированных протеолитических систем являются структурные и сократительные компоненты саркомера: актин, миозин, титин, небулин [48, 49]. В эксперементальных работах была показана последовательность действия протеолитических систем — вначале происходит разрушение актин-миозиновых комплексов (сократительный аппарат) под действием активных каспаз в сочетании с повреждением титина и небулина (структурных белков) активированными кальпаинами [40, 41]. Поврежденные (в том числе под действием АФК) белки саркомераутилизируются убиквитин-протеасомной и аутофагально-лизосомальной системами [45, 46]. По некоторым данным, внезапное возобновление нагрузки на мышечную ткань после длительного периода бездействия (так называемая — «breakthrough diaphragmatic activity» — «прорывная» активность диафрагмы) может сопровождаться повреждением мышечных волокон и усиливать выраженность изменений дыхательных мышц при поспешном переводе пациента на самостоятельное дыхание после длительного периода ИВЛ [50]. Ультраструктурное повреждение сократительного аппарата саркомеров приводит к нарушению процесса сокращения мышечных волокон диафрагмы — развитию сократительной дисфункции [51]. Влияние провоспалительных цитокинов и сигнальных систем В работах некоторых авторов продемонстрировано, что окислительный стресс приводит к активации сигнальных путей Nf-kB [52] и JAK/STAT [53], однако их роль в развитии диафрагмального поврежедения остается изученной не до конца. Группой исследователей под руководством W. J. M. Schellekens было описано увеличение концентраций интерлейкина-6 и -1β, фактора некроза опухоли aльфа и активация Toll-like рецепторов 4-го типа (TLR-4) в миоцитах диафаргмы при длительной ИВЛ. Авторы полагают, что активация TLR-4 может являться общим механизмом для ИВЛ-индуцированной и сепсис-индуцированной диафрагмальной дисфункции [54]. По другим данным, связующим звеном может также являться Nf-kB-сигнальный путь. [55]. Также в волокнах диафаргмы были выявлены изменения в экспрессии VEGF (vascular endothelial growth factor) и HIF-1a (hypoxia-inducible factor 1a), однако их влияние на патогенез VIDD на сегодняшний момент не определено [56]. Подводя итог обсуждению патогенеза ИИДД, стоит отметить, что, несмотря на преобладающее количество данных, описавших влияние окислительного стресса и протеолиза в волокнах диафрагмы, нельзя исключить и другие механизмы развития дисфункции диафрагмы [57, 58]. Клинические проявления ИИДД С физиологической точки зрения, диафрагмальная дисфункция есть не что иное, как невозможность создания диафрагмой, вследствие различных причин, необходимого инспираторного давления для адекватного осуществления спонтанной вентиляции [59]. Клинически слабость дыхательной мускулатуры может проявляться как уменьшением дыхательного объема, так и увеличением частоты дыхания и времени вдоха, при этом может отмечаться дискоординация работы дыхательных мышц и/или участие в акте дыхания дополнительной дыхательной мускулатуры [60]. Первичная диагностика диафрагмальной дисфункции основывается на невозможности перевести пациента на самостоятельное дыхание при условии отсутствия какой-либо другой причины, обьясняющей необходимость продления ИВЛ. В связи с этим, только после того, как самые вероятные причины диафрагмальной дисфункции будут исключены, необходимо задуматься, не является ли она следствием механической вентиляции.

Дифференциальная диагностика

С позиций дифференциальной диагностики, ИВЛ-индуцированная дисфункция диафрагмы является диагнозом исключения. Заподозрить развитие этого явления можно в случае, если после периода принудительной ИВЛ у пациента возникает слабость дыхательной мускулатуры, при этом другие возможные причины сократительной слабости исключены. В то же время, необходимо учитывать, что ИИДД может утяжелять уже имеющееся повреждение диафрагмы иной этиологии. Так, например, кардиохиругические вмешательства являются наиболее частой причиной послеоперационного паралича диафрагмы в связи с прямым механическим (при выделении внутреней грудной артерии) или термическим (холодовая кардиоплегия) повреждением диафрагмального нерва. В большинстве случаев парез диафрагмы после кардиохирургического вмешательства является односторонним, но также возможно и двустороннее повреждение [61]. Продолжительные хиургические вмешательства любого профиля, связанные с проведением длительной принудительной ИВЛ, могут быть чреваты развитием ИИДД в послеоперационном периоде. Дифференциальную диагностику повреждения диафрагмального нерва и ИИДД можно провести с использованием электронейромиографии (ЭНМГ): в первом случае нарушения возникают в мышечных волокнах, а проводимость импульса по диафрагмальному нерву остается в норме [62]. По данным литературы, сепсис, в том числе и на начальных этапах развития [63], является независимым фактором, оказывающим негативное влияние на структурно-функциональное состояние диафрагмы. B. Jung et al. описали, что развитие сепсиса у пациентов на ИВЛ приводит к двухкратному усилению атрофии и сократительной слабости диафрагмы [64]. Учитывая и тот факт, что сократительная слабость диафрагмы может развиваться вследствие кардиогенного шока [65], некоторыми исследователями предлагается расценивать ее как проявление синдрома полиорганной недостаточности после критических состояний [63]. У больных, находящихся на лечении в ОРИТ, наблюдается высокий риск развития полинейропатии и миопатии критических состояний, обьединяемых в западной литературе в понятие ICUAW (Intensive Care Unit Acquired Weakness — слабость, приобретенная в отделении интенсивной терапии) [66, 67]. Развивающаяся при этом мышечная дисфункция помимо периферической скелетной мускулатуры затрагивает и диафрагму, усиливая ее сократительную слабость [67]. Описанные выше факторы могут оказывать влияние на длительность ИВЛ, а также снижать вероятность успешного отлучения пациента от респираторной поддержки. Влияние лекарственных препаратов Некоторые из широко используемых в ОРИТ препаратов способны оказывать негативное воздействие на структурно-функциональное состояние диафрагмы.

Ингаляционные анестетики/гипнотики

Севофлюран является широко применяемым в анестеиологии ингаляционным анестетиком с органопротективным эффектом, который достигается во время пре- и пост-ишемического прекондиционирования [68]. Однако его влияние на структуру и функцию диафрагмы оставалось ясным не до конца. Результаты исследования T. Breuer et al. показали, что применение севофлурана (в дозе 1 МАК) приводит к развитию сократительной слабости диафрагмы у крыс, а также активации сигнальных путей атрофии на фоне отсутствия признаков окислительного стресса как при ИВЛ, так и при спонтанной вентиляции [69]. Подобные данные были получены X. J. Zhang et al. при использовании пропофола у пациентов во время анестезиологического пособия [70]. T. Breuer et al. продемонстрировали, что дексмедетомидин не влияет на выраженность окислительного стресса, протеолиза и атрофии диафрагмы, но при этом значительно снижает ее сократительную силу [71]. Для более глубокого понимания влияния описанных препаратов на функцию диафрагмы, а также разработки протоколов их применения в ОРИТ необходимы дальнейшие исследования, однако имеющиеся результаты уже сейчас могут иметь практический смысл.

Миорелаксанты

В эксперементальном исследовании D.Testelmans et al. было показано, что применение рокурония усиливает выраженность ИИДД при 24-часовой ИВЛ, в то время как цисатракурий не оказывает значимого влияния на функцию диафрагмы [72, 73].

Глюкокортикостероиды (ГКС)

По одним данным, ГКС (независимо от дозы) способны ухудшать функцию диафрагмы у животных при длительной ИВЛ в различных режимах [74, 75]. Однако, группой под руководством К. Maes было описано, что применение метилпреднизолона (30 и 80 мг/кг/день в/м) у крыс предупреждает развитие ИИДД при длительной ИВЛ [76]. Интересно, что применение низких доз (5 мг/кг) только ухудшало структурно-функциональное состояние диафрагмы, даже в большей степени, чем просто принудительная вентиляция [77]. Опубликованные данные не позволяют сделать однозначный вывод касательно влияния ГКС на структурно-функциональное состояние диафрагмы, что требует дальнейшего научного поиска.

Методы диагностики

Для оценки состояния дыхательных мышц в процессе самостоятельного дыхания пациента через эндотрахеальную или трахеостомическую трубку можно использовать индекс RSBI (Rapid Shallow Breathing Index — индекс частого поверхностного дыхания), расчитываемый как отношение частоты дыхания к дыхательному объему в литрах. Значения RSBI <100, по данным литературы, говорят о готовности пациента к прекращению респираторной поддержки [78]. В некоторых современных респираторах встроены инструменты оценки состояния дыхательных мышц в процессе вспомогательной вентиляции легких с помощью показателей MIP (Maximal Inspiratory Pressure — максимальное давление вдоха) и Р0.1 (окклюзионное давление 0,1 секунды вдоха) [78]. Необходимо понимать, что данные показатели позволяют оценивать функцию всех дыхательных мышц, но не изолированно диафрагмы. Вместе с тем, описывается возможность мониторинга трансдиафрагмального давления как при спонтанном дыхании (Pdi) [78], так и во время электро- или магнитостимуляции n.phrenicus (TwPdi) [78, 79]. В настоящий момент, по рекомендациям Американского Торакального общества, диафрагмальная дисфункция определяется при снижении TwPdi <11 мм рт. ст. [62]. Однако, для измерения данных показателей требуется наличие специали зированных балонных зондов, что не всегда доступно в рутинной практике. По данным A. C. Watson et al. для косвенной оценки функции диафрагмы можно использовать давление, измеренное при стимуляции n.phrenicus напрямую в трахеостомической или эндорахеальной трубке (TwPtr –twitch tracheal airway pressure), при отсутствии у пациента выраженных рестриктивных нарушений [80]. Кроме того, экскурсия диафрагмы может быть оценена с помощью таких методик как рентгеноскопия, рентгенография, МР-визуализация [78, 81]. Нельзя не добавить, что лучевые методики визуализации имеют значительные технические ограничения для рутинного использования в клинической практике, а также низкую специфичность. Например, в случаях, когда высокое стояние купола диафрагмы обусловлено пневмонией и/или ателектазом легкого [78]. Отдельное внимание в литературе уделяется мониторингу электрической активности диафрагмы (EAdi) с использованием внутрипищеводных датчиков по методике «NAVA» (neurally-ajusted ventilator assist) («MAQUET Holding B.V. & Co. KG», Германия). Среди эффектов данного режима в литературе описываются улучшение синхронизации пациента с респиратором [82], возможность оценки сократительной функции диафрагмы по уровню EAdi, что по мнению исследователей позволяет увеличить успешность отлучения пациента от респиратора [83, 84]. В работе M. Dres и A. Demoule описывается возможность расчета индекса Vt / EAdi для оценки способности диафрагмы «конвертировать» респираторный драйв в дыхательный обьем. Высокие значения показателя говорят о достижении пациентом целевого Vt при относительно низкой EAdi, в то время как его низкие значения указывают на невозможность обеспечения адекватной альвеолярной вентиляции вследствие диафрагмальной дисфункции [59]. По данным R. Di Mussi et al., применение NAVA после длительной принудительной ИВЛ, способно улучшать функцию диафрагмы в сравнении с PSV (pressure support ventilation –вентиляция с поддержкой давлением) [85].

Ультразвуковая диагностика ИИДД

В настоящий момент, лишь УЗИ, сочетающее в себе простоту использования, невысокую стоимость и возможность ежедневного прикроватного использования, является методом выбора для оценки функции диафрагмы в ОРИТ. Впервые данные, показавшие возможности УЗИ в диагностике ИИДД были опубликованы в исследовании H. B. Grosu et al. [86]. Авторы описали уменьшение толщины мышечного слоя диафрагмы на 6% за каждые сутки проведеннные пациентом на ИВЛ. T.Schepens et al. показали, что толщина диафрагмы начинает уменьшаться уже после 24 часов ИВЛ, достигая максимума на 3-и сутки [87]. Линейную зависимость между длительностью респираторной поддержки и уменьшением толщины диафрагмы показали M. Zamboon et al. [88]. Используя стандартный М-режим УЗИ, можно обследовать диафрагму и оценить дыхательную экскурсию через акустические окна нижних межреберных промежутков и под мечевидным отростком. При этом, уменьшение величины экскурсии диафрагмы менее 25 мм предлагается расценивать как проявление сократительной слабости [89], однако по данным M. Umbrello et al. данный показатель следует рассматривать у пациентов исключительно во время попыток самостоятельного дыхания, а не при вспомогательной вентиляции [90]. S. Spadaro et al. предложили использовать индекс D-RSBI (diaphragmatic-RSBI), расчитываемый как отношение частоты дыхания к абсолютному значению экскурсии диафрагмы, измеренной с помощью УЗИ. По мнению авторов, значение D-RSBI < 1,3 может являться предиктором успешного отлучения от респиратора [91]. Группа исследователей под руководством G.Ferrari разработала индекс DTF (Diaphragm thiсkness fraction — фракция уменьшения толщины диафрагмы) для оценки ее функционального состояния и готовности пациента к отлучению от аппарата ИВЛ [93]. Расчет индекса производится по формуле: DTF=((Толщина в конце вдоха–Толщина в конце выдоха))/(Толщина в конце выдоха) 100%. Полученные авторами данные продемонстрировали, что, у пациентов, успешно отлученных от респиратора значения DTF были достоверно выше, нежели у пациентов, потребовавших продолжения ИВЛ. Авторы полагают, что значение DTF>36% может являться критической точкой, определяющей успешность прекращения респираторной поддержки [92]. В исследовании E. DiNino et al. из 49 успешно отлученных пациентов 88% пациентов имели DTF 30% [93]. Широкое внедрение УЗИ в ОРИТ, позволило разработать не только новые показатели оценки функции диафрагмы, но и модифицировать имеющиеся. Так, в работе, опубликованной P. Pirompanich и S. Romsaiyut, совместное использование индексов RSBI и DTF значительно увеличивало чуствительность этих показателей прогноза успешного отлучения пациентов от респираторa [94]. Возможность ежедневного прикроватного УЗИ мониторинга структурно-функционального состояния диафрагмы была описана E. C. Goligher et al. [95]. Авторы показали, что как уменьшение, так и увеличение толщины диафрагмы ассоциированно с низкими значениями DTF, т. е. с развитием сократительной дисфункции. Среди потенциальных причин увеличения толщины диафрагмы авторами описываются ее воспалительный или гидростатический отек. При этом было описано уменьшение сократительной активности диафрагмы при использовании принудительных режимов вентиляции или увеличении давления поддержки в режиме PSV [96]. Для ответа на вопрос, каким образом может быть связано увеличение толщины диафрагмы и ее сократительная дисфункция необходимо сочетать УЗИ с морфологическим исследованием диафрагмы, считает T. Vassilakopoulos [97]. Таким образом, для клиницистов наиболее доступной и информативной методикой диагностики ИИДД является возможность оценки подвижности диафрагмы с помощью простого ультразвукового исследования, благодаря чему можно получить хотя и косвенный, но доступный параметр, который при отсутствии других возможных причин развития слабости диафрагмы свидетельствет в пользу ИИДД. Причина ее развития должна определяться исходя из данных анамнеза, клинической картины и результатов дополнительных исследований. Неудачные попытки отлучения от ИВЛ наблюдаются у 20% пациентов, а время, затрачиваемое на процедуру отлучения, может занимать до 40% от общего времени, проведенного пациентом на ИВЛ [98, 99]. В связи с этим крайне остро стоит вопрос о профилактике и коррекции ИИДД.

Возможные пути профилактики и терапии

Несмотря на то, что в последние годы сведения о патогенезе ИИДД существенно расширились, до сих пор не существует единого подхода к профилактике и рекомендаций по лечению пациентов с развитием данного синдрома. В связи с этим ниже будут обсуждаться методы, которые, хотя, не являются общепринятым стандартом, но имеют обоснованную патофизиологическую базу, подтвержденную эксперементальными исследованиями.

Режимы вентиляции и тренировка дыхательных мышц

Согласно современным представлениям, применение режимов вентиляции, допускающих собственную сократительную активность диафрагмы способно уменьшать выраженность ИИДД. C.S. Sassoon et al. показали преимущества подобных режимов для сохранения сократительной силы диафрагмы в сравнении с принудительной вентиляцией [100], при этом было отмечено, что использование PEEP не влияет на развитие ИИДД независимо от выбранного режима ИВЛ [101]. Рядом авторов описаны преимущества режима PSV (поддержки давлением) в контексте воздействия на диафрагму при длительной ИВЛ [102, 103], однако необходимо иметь в виду, что высокие значения давления вдоха могут оказывать негативное влияние на дыхательную мускулатуру [96]. При сравнении эффективности режимов PSV и NAVA после периода контролируемой ИВЛ было показано, что последний способствовал улучшению параметров функции диафрагмы, в то время, как в группе пациентов с PSV эти показатели не изменились [85]. Использование режима NAVA увеличивает шансы на успешное отлучение от ИВЛ, но его способность тормозить развитие окислительного стресса, ремоделирования и атрофии мышечных волокон требует дальнейшего изучения. В 2010 году было проведено исследование по изучению адаптивной поддерживающей вентиляции (ASV) на развитие ИИДД у поросят [104]. После 72 часовой принудительной ИВЛ трансдиафрагмальное давление снижалось на 30%, а в ткани диафрагмы наблюдались явления атрофии, в то время как вентиляция в режиме ASV не приводила к подобным изменениям. Однако, клинических исследований, описывающих влияние данного режима на функцию диафрагмы, не проводилось. По данным В. Jung et al., проведение ИВЛ в режиме умеренной гиперкапнии и респираторного ацидоза, вероятно, способно предупреждать развитие ИИДД у животных, в сравнении с ИВЛ, поддерживающей нормальные значения РаСО2 и рН. [105]. Подобные результаты опубликовали также W. J. M. Schellekens et al. [106]. Однако, прикладная ценность этих данных должна оцениваться в дальнейших клинических исследованиях. Понимание того факта, что ИВЛ может являться причиной развития диафрагмальной дисфункции, привело к формированию концепции диафрагма-протективной вентиляции легких. Ключевым моментом данной методики, сформулированной L. M. Heunks и C. Ottenhejm, является тот факт, что как недостаточная, так и чрезмерная инспираторная нагрузка на дыхательные мышцы, вследствие нерациональной респираторной поддержки, может оказывать негативное влияние на их функцию, увеличивая время пребывания пациентов в ОРИТ [107]. По мнению некоторых исследователей, перспективным методом респираторной терапии, положительно влияющим на функцию диафрагмы при длительной ИВЛ может явиться высокочастотная осцилляция грудной клетки с помщью специального жилета, ранее показавшая свою эффективность при лечении различных заболеваний легких. Для подтверждения данной гипотезы необходимы дальнейшие исследования [108].

Невентиляционная терапия.

Медикаментозное воздействие: антиоксиданты и ингибиторы протеолиза, «инотропная» поддержка. Принимая во внимание тот факт, что оксидативный стресс является крайне значимым и инициальным звеном патогенеза ИИДД, а активация протеолиза поддерживает процесс нарушения функции диафрагмы, использование антиоксидантов и ингибиторов протеолитических систем в качестве медикаментозной терапии кажется оправданным [109]. При этом имеются данные исследования группы K. P. Howe et al., показавшие эффективность клинического применения антиоксидантов для сокращения длительности ИВЛ [110]. Необходимо помнить, что на данный момент нет достоверных аргументов в пользу того, что положительные эффекты, достигаемые подобной терапией, являются результатом специфического действия препаратов данных групп. Другой возможной стратегией, направленной на увеличение мышечной силы диафрагмы, может быть воздействие непосредственно на сократимость дыхательной мускулатуры. W-Y. Kim et al. описали улучшение сократительной активности диафрагмы у пациентов с диагностированной ИИДД при применении теофиллина, однако данных крупных исследований, подтвердивших клиническую эффективность теофиллина на данный момент не опубликовано [111]. С целью влияния на сократительную функцию дыхательной мускулатуры можно использовать и кальциевые сенситайзеры, в частности, левосимендан, способный, оказывать положительный инотропный эффект на диафрагму у животных [112, 113]. В 2012 году J. Doorduin et al. опубликовали клиническое исследование по оценке эффекта левосимендана на сократимость диафрагмы [114]. При этом было установлено, что сократительная функция диафрагмы у пациентов, которым проводились инфузии препарата, была выше, чем в контрольной группе. Таким образом, использование левосимендана является многообещающим подходом в борьбе с сократительной дисфункцией диафрагмы, однако необходимы дальнейшие клинические испытания, в частности изучение его эффектов во время процедуры перевода с ИВЛ. Немедикаментозное воздействие: электростимуляция диафрагмы Сведения о положительном эффекте электростимуляции на структуру и функцию диафрагмы при проведении длительной ИВЛ появились еще в 1999 г. Авторами описано применение имплантированного двустороннего стимулятора диафрагмального нерва у 49-летнего мужчины с травмой спинного мозга на уровне C2. Был сделан вывод, что отсутствие сократительной активности диафрагмы приводит к ее атрофии, которая может быть нивелирована получасовыми периодами ежедневной электростимуляции диафрагмального нерва [115]. Ряд экспериментальных исследований показал положительное влияние стимуляции диафрагмального нерва на структурно-функциональное состояние диафрагмы животных [116, 117]. В частности, в исследовании T. Breuer et al. Двусторонняя стимуляция диафрагмальных нервов, имитирующая спонтанное дыхание во время глубокой седации, позволила добиться адекватной вентиляции в режиме PSV, улучшив при этом метаболические показатели волокон диафрагмы [118] В 2014 г B. Ahn et al. опубликовали результаты исследования, показавшего что интраоперационная электростимуляция способна увеличивать сократительную силу диафрагмы у пациентов в послеоперационном периоде [119]. Другими авторами описывалось положительное воздействие интраоперационной стимуляции диафрагмы (в том числе и с помощью штатного электрокардиостимулятора [120]) на развитие окислительного стресса и сократительной силы диафрагмы [121]. Возможность интраоперационной установки временных электродов для стимуляции диафрагмы и проведения электромиографии в постоперационном периоде у пациентов во время абдоминальных или торакальных вмешательств было описано в исследовании R.P. Onders et al. Авторы полагают, что установка временных электродов, у пациентов высокого риска длительной вентиляции может оказаться ценным инструментом для предотвращения развития послеоперационной диафрагмальной дисфункции, а также снижать стоимость лечения «трудно отлучаемых» пациентов [122]. Ведущими направлениями будущих исследований, по мнению ряда специалистов, является определение показаний и противопоказаний для проведения подобной процедуры.

Заключение

ИИДД является специфическим осложнением ИВЛ, доказательства существования которой были получены как в клинических, так и в эксперементальных исследованиях. Учитывая, что необходимость в механической поддержке испытывают 30—80% больных в ОРИТ, а даже 6—8-и часовая искусственная вентиляция может способствовать развитию значительной слабости диафрагмы, можно сделать вывод, что ИИДД является крайне актуальной проблемой у большинства пациентов. В патогенезе ИИДД важную роль играют оксидативный стресс, протеолиз, митохондриальная дисфункция, а также пассивное перерастяжение волокон диафрагмы. Типичная клиническая картина, при которой следует заподозрить развитие ИИДД — это ситуация, при которой попытка перевести пациента на самостоятельное дыхание закончилась неудачей, при исключении других возможных причин. Наиболее информативным и доступным методом диагностики ИИДД является УЗИ, позволяющее прикроватно, неинвазивно и многократно оценивать структурно-функциональное состояние диафрагмы (сократимость и толщину). Несмотря на то, что на данный момент, не разработаны стандарты по ведению пациентов с установленной ИИДД, наиболее перспективным подходом, по-видимому, является попытка сохранения спонтанного дыхания или использование новейших вспомогательных режимов вентиляции. Тем не менее, и эти подходы до конца не решают проблему и требуют дальнейших клинических испытаний. Убедительных данных о клинической эффективности медикаментозной терапии ИИДД на сегодняшний момент не получено. Наиболее перспективными методами медикаментозной терапии, описываемым на данный момент, может быть использование кальциевых сенситайзеров и антиоксидантов. В ряде публикаций было отмечено положительное влияние электростимуляции на состояние диафрагмы, в связи с чем требуется разработка клинических протоколов использования различных вариантов данной методики. Дальнейший поиск и обоснование факторов риска, связанных с развитием ИИДД, разработка оптимальных стратегий вентиляции, развитие физиотерапевтичеких и диагностических методов, а также консолидация работы разнопрофильных специалистов (неврологов, пульмонологов, анестезиологов, реаниматологов, хирургов и других) могут помочь в решении этой проблемы.

Литература

  1. Tan S.S., Bakker J., Hoogendoorn M.E., Kapila A., Martin J., Pezzi A., Pittoni G., Spronk P.E., Welte R., Hakkaart-van Roijen L. Direct cost analysis of intensive care unit stay in four European countries: applying a standardized costing methodology. Value Health. 2012; 15 (1): 81-86. DOI: 10.1016/j.jval.2011.09.007. PMID: 22264975
  2. Eskandar N., Apostolakos M.J.Weaning from mechanical ventilation. Crit. Care Clin. 2007; 23 (2): 263-274. DOI: 10.1016/j.ccc.2006.12.002. PMID: 17368170
  3. Tobin M.J. Physiologic basis of mechanical ventilation. Ann. Am. Thorac. Soc. 2018; 15 (Suppl 1): S49-S52. DOI: 10.1513/AnnalsATS.201705-417KV. PMID: 29461885
  4. Powers S.K., Wiggs M.P., Sollanek K.J., Smuder A.J. Ventilator-induced diaphragm dysfunction: cause and effect. Am.J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2013; 305 (5): R464-R477. DOI: 10.1152/ajpregu.00231.2013. PMID: 23842681
  5. Esteban A., Ferguson N.D., Meade M.O., Frutos-Vivar F., Apezteguia C., Brochard L., Raymondos K., Nin N., Hurtado J., Tomicic V., González M., Elizalde J., Nightingale P., Abroug F., Pelosi P., Arabi Y., Moreno R., Jibaja M., D’Empaire G., Sandi F., Matamis D., Montañez A.M., Anzueto A.; VENTILA Group. Evolution of mechanical ventilation in response to clinical research. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008; 177 (2): 170-177. DOI: 10.1164/rccm.200706-893OC. PMID: 17962636
  6. Knisely A.S., Leal S.M., Singer D.B. Abnormalities of diaphragmatic muscle in neonates with ventilated lungs. J. Pediatr. 1988; 113 (6): 1074-1077. DOI: 10.1016/S0022-3476(88)80585-7. PMID: 3142983
  7. Anzueto A., Peters J.I., Tobin M.J., de los Santos R., Seidenfeld J.J., Moore G., Cox W.J., Coalson J.J. Effects of prolonged controlled mechanical ventilation on diaphragmatic function in healthy adult baboons. Crit. Care Med. 1997; 25 (7): 1187–1190. DOI: 10.1097/00003246-199707000-00021. PMID: 9233746
  8. Radell P.J., Remahl S., Nichols D.G., Eriksson L.I. Effects of prolonged mechanical ventilation and inactivity on piglet diaphragm function. Intensive Care Med. 2002; 28 (3): 358–364. DOI: 10.1007/s00134-002-1207-8. PMID: 11904668
  9. Yang L., Luo J., Bourdon J., Lin M.C., Gottfried S.B., Petrof B.J. Controlled mechanical ventilation leads to remodeling of the rat diaphragm. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002; 166 (8): 1135–1140. DOI: 10.1164/rccm.2202020. PMID: 12379560
  10. Bernard N., Matecki S., Py G., Lopez S., Mercier J., Capdevila X. Effects of prolonged mechanical ventilationon respiratory muscle ultrastructure and mitochondrial respiration in rabbits. Intensive Care Med. 2003; 29 (1): 111–118. DOI: 10.1007/s00134-002-1547-4. PMID: 12528031
  11. Le Bourdelles G., Viires N., Boczkowski J., Seta N., Pavlovic D., Aubier M. Effects of mechanical ventilation on diaphragmatic contractile properties in rats. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994; 149 (6): 1539-1544. DOI: 10.1164/ajrccm.149.6.8004310. PMID: 8004310
  12. Vassilakopoulos T., Petrof B.J. Ventilator-induced diaphragmatic dysfunction. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004; 169 (3): 336-341. DOI: 10.1164/rccm.200304-489CP. PMID: 14739134
  13. Levine S., Nguyen T., Taylor N., Friscia M.E., Budak M.T., Rothenberg P., Zhu J., Sachdeva R., Sonnad S., Kaiser L.R., Rubinstein N.A., Powers S.K., Shrager J.B. Rapid disuse atrophy of diaphragm fibers in mechanically ventilated humans. N. Engl. J. Med. 2008; 358 (13): 1327-1335. DOI: 10.1056/NEJMoa070447. PMID: 18367735
  14. Jaber S., Petrof B.J., Jung B., Chanques G., Berthet J.P., Rabuel C., Bouyabrine H., Courouble P., Koechlin-Ramonatxo C., Sebbane M., Similowski T., Scheuermann V., Mebazaa A., Capdevila X., Mornet D., Mercier J., Lacampagne A., Philips A., Matecki S. Rapidly progressive diaphragmatic weakness and injury during mechanical ventilation in humans. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011; 183 (3): 364-371. DOI: 10.1164/rccm.201004-0670OC. PMID: 20813887
  15. Hussain S.N., Cornachione A.S., Guichon C., Al Khunaizi A., Leite Fde S., Petrof B.J., Mofarrahi M., Moroz N., de Varennes B., Goldberg P., Rassier D.E. Prolonged controlled mechanical ventilation in humans triggers myofibrillar contractile dysfunction and myofilament protein loss in the diaphragm. Thorax. 2016; 71 (5): 436-445. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2015-207559. PMID: 27033022
  16. Welvaart W.N., Paul M.A., Stienen G.J., van Hees H.W., Loer S.A., Bouwman R., Niessen H., de Man F.S., Witt C.C., Granzier H., Vonk-Noordegraaf A., Ottenheijm C.A. Selective diaphragm muscle weakness after contractile inactivity during thoracic surgery. Ann. Surg. 2011; 254 (6): 1044-1049. DOI: 10.1097/SLA.0b013e318232e75b. PMID: 21975323
  17. Jung B., Moury P.H., Mahul M., de Jong A., Galia F., Prades A., Albaladejo P., Chanques G., Molinari N., Jaber S. Diaphragmatic dysfunction in patients with ICU-acquired weakness and its impact on extubation failure. Intensive Care Med. 2016; 42 (5): 853-861. DOI: 10.1007/s00134-015-4125-2. PMID: 26572511
  18. Goligher E.C., Fan E., Herridge M.S., Murray A., Vorona S., Brace D., Rittayamai N., Lanys A., Tomlinson G., Singh J.M., Bolz S.S., Rubenfeld G.D., Kavanagh B.P., Brochard L.J., Ferguson N.D. Evolution of diaphragm thickness during mechanical ventilation. Impact of inspiratory effort. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2015; 192 (9): 1080-1088. DOI: 10.1164/rccm.201503-0620OC. PMID: 26167730
  19. Supinski G.S., Callahan L.A. Diaphragm weakness in mechanically ventilated critically ill patients. Crit. Care. 2013; 17 (3): R120. DOI: 10.1186/cc12792. PMID: 23786764
  20. Davis R.T.3rd, Bruells C.S., Stabley J.N., McCullough D.J., Powers S.K., Behnke B.J. Mechanical ventilation reduces rat diaphragm blood flow and impairs O2 delivery and uptake. Crit. Care Med. 2012; 40 (10): 2858-2866. DOI: 10.1097/CCM.0b013e31825b933a. PMID: 22846782
  21. Zergeroglu M.A., McKenzie M.J., Shanely R.A., Van Gammeren D., DeRuisseau K.C., Powers S.K. Mechanical ventilation-induced oxidative stress in the diaphragm. J. Appl. Physiol. (1985). 2003; 95 (3): 1116-1124. DOI: 10.1152/japplphysiol.00824.2002. PMID: 12777408
  22. Jaber S., Sebbane M., Koechlin C., Hayot M., Capdevila X., Eledjam J.J., Prefaut C., Ramonatxo M., Matecki S. Effects of short vs. prolonged mechanical ventilation on antioxidant systems in piglet diaphragm. Intensive Care Med. 2005; 31 (10): 1427-1433. DOI: 0.1007/s00134-005-2694-1. PMID: 16041522
  23. Kondo H., Kodama J., Kishibe T., Itokawa Y. Oxidative stress during recovery from muscle atrophy. FEBS Lett. 1993; 326 (1-3): 189-191. DOI: 10.1016/0014-5793(93)81788-2. PMID: 8325368
  24. Powers S.K., Smuder A.J., Criswell D.S. Mechanistic links between oxidative stress and disuse muscle atrophy. Antioxid. Redox Signal. 2011; 15 (9): 2519-2528. DOI: 10.1089/ars.2011.3973. PMID: 21457104
  25. Whidden M.A., McClung J.M., Falk D.J., Hudson M.B., Smuder A.J., Nelson W.B., Powers S.K. Xanthine oxidase contributes to mechanical ventilation-induced diaphragmatic oxidative stress and contractile dysfunction. J. Appl. Physiol. (1985). 2009; 106 (2): 385-394. DOI: 10.1152/japplphysiol. 91106.2008. PMID: 18974366
  26. Javeshghani D., Magder S.A., Barreiro E., Quinn MT., Hussain S.N. Molecular characterization of a superoxide-generating NAD(P)H oxidase in the ventilatory muscles. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002; 165 (3): 412-418. DOI: 10.1164/ajrccm.165.3.2103028. PMID: 11818330
  27. Falk D.J., Kavazis A.N., Whidden M.A., Smuder A.J., McClung J.M., Hudson M.B., Powers S.K. Mechanical ventilation-induced oxidative stress in the diaphragm: role of heme oxygenase-1. Chest. 2011; 139 (4): 816-824. DOI: 10.1378/chest.09-2787. PMID: 21106654
  28. Fredriksson K., Radell P., Eriksson L.I., Hultenby K., Rooyackers O. Effect of prolonged mechanical ventilation on diaphragm muscle mitochondria in piglets. Acta Anaesthesiol. Scand. 2005; 49 (8): 1101-1107. DOI: 10.1111/j.1399-6576.2005.00718.x. PMID: 16095451
  29. Whidden M.A., Smuder A.J., Wu M., Hudson M.B., Nelson W.B., Powers S.K. Oxidative stress is required for mechanical ventilation-induced protease activation in the diaphragm. J. Appl. Physiol. (1985). 2010; 108 (5): 1376-1382. DOI: 10.1152/japplphysiol.00098.2010. PMID: 20203072
  30. Shanely R.A., Zergeroglu M.A., Lennon S.L., Sugiura T., Yimlamai T., Enns D., Belcastro A., Powers S.K. Mechanical ventilation-induced diaphragmatic atrophy is associated with oxidative injury and increased proteolytic activity. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002; 166 (10): 1369-1374. DOI: 10.1164/rccm.200202-088OC. PMID: 12421745
  31. Powers S.K., Kavazis A.N., DeRuisseau K.C. Mechanisms of disuse muscle atrophy: role of oxidative stress. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2005; 288 (2): R337-R344. DOI: 10.1152/ajpregu.00469.2004. PMID: 15637170
  32. Picard M., Azuelos I., Jung B., Giordano C., Matecki S., Hussain S., White K., Li T., Liang F., Benedetti A., Gentil B.J., Burelle Y., Petrof B.J. Mechanical ventilation triggers abnormal mitochondrial dynamics and morphology in the diaphragm. J. Appl. Physiol. (1985). 2015; 118 (9): 1161-1171. DOI: 10.1152/japplphysiol.00873.2014. PMID: 25767033
  33. Kavazis A.N., Talbert E.E., Smuder A.J., Hudson M.B., Nelson W.B., Powers S.K. Mechanical ventilation induces diaphragmatic mitochondrial dysfunction and increased oxidant production. Free Radic. Biol. Med. 2009; 46 (6): 842-850. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2009.01.002. PMID: 19185055
  34. Picard M., Jung B., Liang F., Azuelos I., Hussain S., Goldberg P., Godin R., Danialou G., Chaturvedi R., Rygiel K., Matecki S., Jaber S., Des Rosiers C., Karpati G., Ferri L., Burelle Y., Turnbull D.M., Taivassalo T., Petrof B.J. Mitochondrial dysfunction and lipid accumulation in the human diaphragm during mechanical ventilation. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2012; 186 (11): 1140-1149. DOI: 10.1164/rccm.201206-0982OC. PMID: 23024021
  35. Powers S.K., Hudson M.B., Nelson W.B., Talbert E.E., Min K., Szeto H.H., Kavazis A.N., Smuder A.J. Mitochondria-targeted antioxidants protect against mechanical ventilation-induced diaphragm weakness. Crit. Care Med. 2011; 39 (7): 1749-1759. DOI: 10.1097/CCM.0b013e3182190b62. PMID: 21460706
  36. Agten A., Maes K., Smuder A., Powers S.K., Decramer M., Gayan-Ramirez G. N-Acetylcysteine protects the rat diaphragm from the decreased contractility associated with controlled mechanical ventilation. Crit. Care Med. 2011; 39 (4): 777-782. DOI: 10.1097/CCM.0b013e318206cca9. PMID: 21242791
  37. McClung J.M., Kavazis A.N., Whidden M.A., DeRuisseau K.C., Falk D.J., Criswell D.S., Powers S.K. Antioxidant administration attenuates mechanical ventilation-induced rat diaphragm muscle atrophy independent of protein kinase B (PKB Akt) signalling. J. Physiol. 2007; 585 (Pt 1): 203-215. DOI: 10.1113/jphysiol.2007.141119. PMID: 17916612
  38. Gayan-Ramirez G., de Paepe K., Cadot P., Decramer M. Detrimental effects of short-term mechanical ventilation on diaphragm function and IGF-I mRNA in rats. Intensive Care Med. 2003; 29 (5): 825-833. DOI: 10.1007/s00134-003-1688-0. PMID: 12682716
  39. Shanely R.A., Van Gammeren D., DeRuisseau K.C., Zergeroglu A.M., McKenzie M.J., Yarasheski K.E., Powers S.K. Mechanical ventilation depresses protein synthesis in the rat diaphragm. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004; 170 (9): 994-999. DOI: 10.1164/rccm.200304-575OC. PMID: 15297271
  40. Zhu X., van Hees H.W.H., Heunks L.M., Wang F., Shao L., Huang J., Shi L., Ma S. The role of calpains in ventilator-induced diaphragm atrophy. Intensive Care Med. Exp. 2017; 5 (1): 14. DOI: 10.1186/s40635-017-0127-4. PMID: 28290154
  41. Smuder A.J., Kavazis A.N., Hudson M.B., Nelson W.B., Powers S.K. Oxidation enhances myofibrillar protein degradation via calpain and caspase-3. Free Radic. Biol. Med. 2010; 49 (7): 1152-1160. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2010.06.025. PMID: 20600829
  42. Nelson W.B., Smuder A.J., Hudson M.B., Talbert E.E., Powers S.K. Cross-talk between the calpain and caspase-3 proteolytic systems in the diaphragm during prolonged mechanical ventilation. Crit. Care Med. 2012; 40 (6): 1857-1863. DOI: 10.1097/CCM.0b013e318246bb5d. PMID: 22487998
  43. DeRuisseau K.C., Kavazis A.N., Deering M.A., Falk D.J., Van Gammeren D., Yimlamai T., Ordway G.A., Powers S.K. Mechanical ventilation induces alterations of the ubiquitin-proteasome pathway in the diaphragm. J. Appl. Physiol (1985). 2005; 98 (4): 1314-1321. DOI: 10.1152/japplphysiol. 00993.2004. PMID: 15557010
  44. Hussain S.N., Mofarrahi M., Sigala I., Kim H.C., Vassilakopoulos T., Maltais F., Bellenis I., Chaturvedi R., Gottfried S.B., Metrakos P., Danialou G., Matecki S., Jaber S., Petrof B.J., Goldberg P. Mechanical ventilation-induced diaphragm disuse in humans triggers autophagy. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010; 182 (11): 1377-1386. DOI: 10.1164/rccm.201002-0234OC. PMID: 20639440
  45. Smuder A.J., Sollanek K.J., Nelson W.B., Min K., Talbert E.E., Kavazis A.N., Hudson M.B., Sandri M., Szeto H.H., Powers S.K. Crosstalk between autophagy and oxidative stress regulates proteolysis in the diaphragm during mechanical ventilation. Free Radic. Biol. Med. 2018; 115: 179-190. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.11.025. PMID: 29197632
  46. Azuelos I., Jung B., Picard M., Liang F., Li T., Lemaire C., Giordano C., Hussain S., Petrof B.J. Relationship between autophagy and ventilator-induced diaphragmatic dysfunction. Anesthesiology. 2015; 122 (6): 1349-1361. DOI: 10.1097/ALN.0000000000000656. PMID: 25828754
  47. Andrade F.H., Reid M.B., Westerblad H. Contractile response of skeletal muscle to low peroxide concentrations: myofibrillar calcium sensitivity as a likely target for redox-modulation. FASEB J. 2001; 15 (2): 309-311. DOI: 10.1096/fj.00-0507fje. PMID: 11156946
  48. van Hees H.W., Schellekens W.J., Andrade Acuña GL., Linkels M., Hafmans T., Ottenheijm CA., Granzier H.L., Scheffer G.J., van der Hoeven J.G., Dekhuijzen P.N., Heunks L.M. Titin and diaphragm dysfunction in mechanically ventilated rats. Intensive Care Med. 2012; 38 (4): 702-709. DOI: 10.1007/s00134-012-2504-5. PMID: 22327561
  49. Berger D., Bloechlinger S., von Haehling S., Doehner W., Takala J., Z’Graggen W.J., Schefold J.C. Dysfunction of respiratory muscles in critically ill patients on the intensive care unit. J. Cachexia Sarcopenia Muscle. 2016; 7 (4): 403-412. DOI: 10.1002/jcsm.12108. PMID: 27030815
  50. Sassoon C.S., Caiozzo V.J., Manka A., Sieck G.C. Altered diaphragm contractile properties with controlled mechanical ventilation. J. Appl. Physiol. (1985). 2002; 92 (6): 2585-2595. DOI: 10.1152/japplphysiol.01213.2001. PMID: 12015377
  51. Petrof B.J., Hussain S.N. Ventilator-induced diaphragmatic dysfunction: what have we learned? Curr. Opin. Crit. Care. 2016; 22 (1): 67-72. DOI: 10.1097/MCC.0000000000000272. PMID: 26627540
  52. Smuder A.J., Hudson M.B., Nelson W.B., Kavazis A.N., Powers S.K. Nuclear factor-κβ signaling contributes to mechanical ventilation-induced diaphragm weakness*. Crit. Care Med. 2012; 40 (3): 927-934. DOI: 10.1097/CCM.0b013e3182374a84. PMID: 22080641
  53. Tang H., Smith I.J., Hussain S.N., Goldberg P., Lee M., Sugiarto S., Godinez G.L., Singh B.K., Payan D.G., Rando T.A., Kinsella T.M., Shrager J.B. The JAK-STAT pathway is critical in ventilator-induced diaphragm dysfunction. Mol. Med. 2015; 20: 579-589. DOI: 10.2119/molmed.2014.00049. PMID: 25286450
  54. Schellekens W.J., van Hees H.W., Vaneker M., Linkels M., Dekhuijzen P.N., Scheffer G.J., van der Hoeven J.G., Heunks L.M. Toll-like receptor 4 signaling in ventilator-induced diaphragm atrophy. Anesthesiology. 2012; 117 (2): 329-338. DOI: 10.1097/ALN.0b013e3182608cc0. PMID: 22722577
  55. Demoule A., Divangahi M., Yahiaoui L., Danialou G., Gvozdic D., Labbe K., Bao W., Petrof B.J. Endotoxin triggers nuclear factor-kappaβ-dependent up-regulation of multiple proinflammatory genes in the diaphragm. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006; 174 (6): 646-653. DOI: 10.1164/rccm.200509-1511OC. PMID: 16778157
  56. Bruells C.S., Maes K., Rossaint R., Thomas D., Cielen N., Bleilevens C., Bergs I., Loetscher U., Dreier A., Gayan-Ramirez G., Behnke B.J., Weis J. Prolonged mechanical ventilation alters the expression pattern of angioneogenetic factors in a pre-clinical rat model. PLoS One. 2013; 8 (8): e70524. DOI: 10.1371/journal.pone.0070524. PMID: 23950950
  57. van den Berg M., Hooijman P.E., Beishuizen A., de Waard M.C., Paul M.A., Hartemink K.J., van Hees H.W.H., Lawlor M.W., Brocca L., Bottinelli R., Pellegrino M.A., Stienen G.J.M., Heunks L.M.A., Wüst R.C.I., Ottenheijm C.A.C. Diaphragm atrophy and weakness in the absence of mitochondrial dysfunction in the critically ill. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2017; 196 (12): 1544-1558. DOI: 10.1164/rccm.201703-0501OC. PMID: 28787181
  58. Dos Santos C.C., Reynolds S., Batt J. Searching for the «Spark» in ventilatorinduced diaphragm dysfunction. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2017; 196 (12): 1498-1500. DOI: 10.1164/rccm.201708-1716ED. PMID: 28954198
  59. Dres M., Demoule A. Diaphragm dysfunction during weaning from mechanical ventilation: an underestimated phenomenon with clinical implications. Crit. Care. 2018; 22 (1): 73. DOI: 10.1186/s13054-018-1992-2. PMID: 29558983
  60. Кассиль В.Л., Еременко А.А., Сапичева Ю.Ю., Выжигина М.А. Принципы механической вентиляции легких в интенсивной терапии. М.: МЕДпресс-информ; 2017: 404.
  61. Talwar S., Agarwala S., Mittal C.M., Choudhary S.K., Airan B. Diaphragmatic palsy after cardiac surgical procedures in patients with congenital heart. Ann. Pediatr. Cardiol. 2010; 3 (1): 50-57. DOI: 10.4103/0974-2069.64370. PMID: 20814476
  62. American Thoracic Society/European Respiratory Society. ATS/ERS Statement on respiratory muscle testing. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002; 166 (4): 518-624. DOI: 10.1164/rccm.166.4.518. PMID: 12186831
  63. Demoule A., Jung B., Prodanovic H., Molinari N., Chanques G., Coirault C., Matecki S., Duguet A., Similowski T., Jaber S. Diaphragm dysfunction on admission to the intensive care unit. Prevalence, risk factors, and prognostic impact - a prospective study. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013; 188 (2): 213-219. DOI: 10.1164/rccm.201209-1668OC. PMID: 23641946
  64. Jung B., Nougaret S., Conseil M., Coisel Y., Futier E., Chanques G., Molinari N., Lacampagne A., Matecki S., Jaber S. Sepsis is associated with a preferential diaphragmatic atrophy: a critically ill patient study using tridimensional computed tomography. Anesthesiology. 2014; 120 (5): 1182-1191. DOI: 10.1097/ALN.0000000000000201. PMID: 24608360
  65. Aubier M., Trippenbach T., Roussos C. Respiratory muscle fatigue during cardiogenic shock. J. Appl. Physiol. Respir. Environ. Exerc. Physiol. 1981; 51 (2): 499-508. DOI: 10.1152/jappl.1981.51.2.499. PMID: 6790504
  66. Hermans G., Van den Berghe G. Clinical review: intensive care unit acquired weakness. Crit. Care. 2015; 19: 274. DOI: 10.1186/s13054-015- 0993-7. PMID: 26242743
  67. Batt J., dos Santos C.C., Cameron J.I., Herridge M.S. Intensive care unitacquired weakness: clinical phenotypes and molecular mechanisms. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013; 187 (3): 238-246. DOI: 10.1164/rccm.201205-0954SO. PMID: 23204256
  68. Van Allen N.R., Krafft P.R., Leitzke A.S., Applegate R.L.2nd., Tang J., Zhang J.H. The role of volatile anesthetics in cardioprotection: a systematic review. Med. Gas. Res. 2012; 2 (1): 22. DOI: 10.1186/2045-9912-2-22. PMID: 22929111
  69. Breuer T., Maes K., Rossaint R., Marx G., Scheers H., Bergs I., Bleilevens C., Gayan-Ramirez G., Bruells C.S. Sevoflurane exposure prevents diapatients phragmatic oxidative stress during mechanical ventilation but reduces force and affects protein metabolism even during spontaneous breathing in a rat model. Anesth. Analg. 2015; 121 (1): 73-80. DOI: 10.1213/ANE.0000000000000736. PMID: 25851179
  70. Zhang X.J., Yu G., Wen X.H., Lin Z.C., Yang F.Q., Zheng Z.G., Chen R.C., Zhong N.S. Effect of propofol on twitch diaphragmatic pressure evoked by cervical magnetic stimulation in patients. Br. J. Anaesth. 2009; 102 (1): 61-64. DOI: 10.1093/B.Ja/aen327. PMID: 19022792
  71. Breuer T., Bleilevens C., Rossaint R., Marx G., Gehrenkemper J., Dierksen H., Delpierre A., Weis J., Gayan-Ramirez G., Bruells C.S. Dexmedetomidine impairs diaphragm function and increases oxidative stress but does not aggravate diaphragmatic atrophy in mechanically ventilated rats. Anesthesiology. 2018; 128 (4): 784-795. DOI: 10.1097/ALN.0000000000002081. PMID: 29346133
  72. Testelmans D., Maes K., Wouters P., Powers S.K., Decramer M., Gayan-Ramirez G. Infusions of rocuronium and cisatracurium exert different effects on rat diaphragm function. Intensive Care Med. 2007; 33 (5): 872-879. DOI: 10.1007/s00134-007-0584-4. PMID: 17361387
  73. Papazian L., Forel J.M., Gacouin A., Penot-Ragon C., Perrin G., Loundou A., Jaber S., Arnal J.M., Perez D., Seghboyan J.M., Constantin J.M., Courant P., Lefrant J.Y., Guérin C., Prat G., Morange S., Roch A.; ACURASYS Study Investigators. Neuromuscular blockers in early acute respiratory distress syndrome. N. Engl. J. Med. 2010; 363 (12): 1107-1116. DOI: 10.1056/NEJMoa1005372. PMID: 20843245
  74. Sassoon C.S., Caiozzo V.J. Bench-to-bedside review: diaphragm muscle function in disuse and acute high-dose corticosteroid treatment. Crit. Care. 2009; 13 (5): 221. DOI: 10.1186/cc7971. PMID: 19769782
  75. Sassoon C.S., Zhu E., Pham H.T., Nelson R.S., Fang L., Baker M.J., Caiozzo V.J. Acute effects of high-dose methylprednisolone on diaphragm muscle function. Muscle Nerve. 2008; 38 (3): 1161-1172. DOI: 10.1002/mus.21048. PMID: 18671291
  76. Maes K., Testelmans D., Cadot P., DeRuisseau K., Powers S.K., Decramer M., Gayan-Ramirez G. Effects of acute administration of corticosteroids during mechanical ventilation on rat diaphragm. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008; 178 (12): 1219-1226. DOI: 10.1164/rccm.200702-296OC. PMID: 18849500
  77. Maes K., Agten A., Smuder A., Powers S.K., Decramer M., Gayan-Ramirez G. Corticosteroid effects on ventilator-induced diaphragm dysfunction in anesthetized rats depend on the dose administered. Respir. Res. 2010; 11: 178. DOI: 10.1186/1465-9921-11-178. PMID: 21156051
  78. Doorduin J., van Hees H.W., van der Hoeven J.G., Heunks L.M. Monitoring of the respiratory muscles in the critically ill. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013; 187 (1): 20-27. DOI: 10.1164/rccm.201206-1117CP. PMID: 23103733
  79. Rafferty G.F., Greenough A., Manczur T., Polkey M.I., Harris M.L., Heaton N.D., Rela M., Moxham J. Magnetic phrenic nerve stimulation to assess diaphragm function in children following liver transplantation. Pediatr. Crit. Care Med. 2001; 2 (2): 122-126. DOI: 10.1097/00130478-200104000-00005. PMID: 12797870
  80. Watson A.C., Hughes P.D., Louise Harris M., Hart N., Ware R.J., Wendon J., Green M., Moxham J. Measurement of twitch transdiaphragmatic, esophageal, and endotracheal tube pressure with bilateral anterolateral magnetic phrenic nerve stimulation in patients in the intensive care unit. Crit. Care Med. 2001; 29 (7): 1325-1331. DOI: 10.1097/00003246-200107000-00005. PMID: 11445679
  81. Kiryu S., Loring S.H., Mori Y., Rofsky N.M., Hatabu H., Takahashi M. Quantitative analysis of the velocity and synchronicity of diaphragmatic motion: dynamic MRI in different postures. Magn. Reson. Imaging. 2006; 24 (10): 1325-1332. DOI: 10.1016/j.mri.2006.08.009. PMID: 17145404
  82. Yonis H., Crognier L., Conil J.M., Serres I., Rouget A., Virtos M., Cougot P., Minville V., Fourcade O., Georges B. Patient-ventilator synchrony in Neurally Adjusted Ventilatory Assist (NAVA) and Pressure Support Ventilation (PSV): a prospective observational study. BMC Anesthesiol. 2015; 15: 117. DOI: 10.1186/s12871-015-0091-z. PMID: 26253784
  83. Bellani G., Mauri T., Coppadoro A., Grasselli G., Patroniti N., Spadaro S., Sala V., Foti G., Pesenti A. Estimation of patient’s inspiratory effort from the electrical activity of the diaphragm. Crit. Care Med. 2013; 41 (6): 1483-1491. DOI: 10.1097/CCM.0b013e31827caba0. PMID: 23478659
  84. Dres M., Schmidt M., Ferre A., Mayaux J., Similowski T., Demoule A. Diaphragm electromyographic activity as a predictor of weaning failure. Intensive Care Med. 2012; 38 (12): 2017-2025. DOI: 10.1007/s00134-012-2700-3. PMID: 23011532
  85. Di Mussi R., Spadaro S., Mirabella L., Volta C.A., Serio G., Staffieri F., Dambrosio M., Cinnella G., Bruno F., Grasso S. Impact of prolonged assisted ventilation on diaphragmatic efficiency: NAVA versus PSV. Crit. Care. 2016; 20: 1. DOI: 10.1186/s13054-015-1178-0. PMID: 26728475
  86. Grosu H.B., Lee Y.I., Lee J., Eden E., Eikermann M., Rose K.M. Diaphragm muscle thinning in patients who are mechanically ventilated. Chest. 2012; 142 (6): 1455-1460. DOI: 10.1378/chest.11-1638. PMID: 23364680
  87. Schepens T., Verbrugghe W., Dams K., Corthouts B., Parizel P.M., Jorens P.G. The course of diaphragm atrophy in ventilated patients assessed with ultrasound: a longitudinal cohort study. Crit. Care. 2015; 19: 422. DOI: 10.1186/s13054-015-1141-0. PMID: 26639081
  88. Zambon M., Beccaria P., Matsuno J., Gemma M., Frati E., Colombo S., Cabrini L., Landoni G., Zangrillo A. Mechanical ventilation and diaphragmatic atrophy in critically ill patients: an ultrasound study. Crit. Care Med. 2016; 44 (7): 1347-1352. DOI: 10.1097/CCM.0000000000001657. PMID: 26992064
  89. Lerolle N., Guérot E., Dimassi S., Zegdi R., Faisy C., Fagon J.Y., Diehl J.L. Ultrasonographic diagnostic criterion for severe diaphragmatic dysfunction after cardiac surgery. Chest. 2009; 135 (2): 401-407. DOI: 10.1378/chest.08-1531. PMID: 18753469
  90. Umbrello M., Formenti P., Longhi D., Galimberti A., Piva I., Pezzi A., Mistraletti G., Marini J.J., Iapichino G. Diaphragm ultrasound as indicator of respiratory effort in critically ill patients undergoing assisted mechanical ventilation: a pilot clinical study. Crit. Care. 2015; 19: 161. DOI: 10.1186/s13054-015-0894-9. PMID: 25886857
  91. Spadaro S., Grasso S., Mauri T., Dalla Corte F., Alvisi V., Ragazzi R., Cricca V., Biondi G., Di Mussi R., Marangoni E., Volta C.A. Can diaphragmatic ultrasonography performed during the T-tube trial predict weaning failure? The role of diaphragmatic rapid shallow breathing index. Crit. Care. 2016; 20 (1): 305. DOI: 10.1186/s13054-016-1479-y. PMID: 27677861
  92. Ferrari G., De Filippi G., Elia F., Panero F., Volpicelli G., Aprà F. Diaphragm ultrasound as a new index of discontinuation from mechanical ventilation. Crit. Ultrasound J. 2014; 6 (1): 8. DOI: 10.1186/2036-7902-6-8. PMID: 24949192
  93. DiNino E., Gartman E.J., Sethi J.M., McCool F.D. Diaphragm ultrasound as a predictor of successful extubation from mechanical ventilation. Thorax. 2014; 69 (5): 423-427. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2013-204111. PMID: 24365607
  94. Pirompanich P., Romsaiyut S. Use of diaphragm thickening fraction combined with rapid shallow breathing index for predicting success of weaning from mechanical ventilator in medical patients. J. Intensive Care. 2018; 6: 6. DOI: 10.1186/s40560-018-0277-9. PMID: 29435329
  95. Goligher E.C., Laghi F., Detsky M.E., Farias P., Murray A., Brace D., Brochard L.J., Bolz S.S., Rubenfeld G.D., Kavanagh B.P., Ferguson N.D. Measuring diaphragm thickness with ultrasound in mechanically ventilated patients: feasibility, reproducibility and validity. Intensive Care Med. 2015; 41 (4): 642-649. DOI: 10.1007/s00134-015-3687-3. PMID: 25693448
  96. Hudson M.B., Smuder A.J., Nelson W.B., Bruells C.S., Levine S., Powers S.K. Both high level pressure support ventilation and controlled mechanical ventilation induce diaphragm dysfunction and atrophy. Crit. Care Med. 2012; 40 (4): 1254-1260. DOI: 10.1097/CCM.0b013e31823c8cc9. PMID: 22425820
  97. Vassilakopoulos T. Ultrasonographic monitoring of the diaphragm during mechanical ventilation: the vital pump is vivid, plastic, and vulnerable. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2015; 192 (9): 1030-1032. DOI: 10.1164/rccm.201507-1466ED. PMID: 26517414
  98. Chao D.C., Scheinhorn D.J. Weaning from mechanical ventilation. Crit. Care Clin. 1998; 14 (4): 799-817. DOI: 10.1016/S0749-0704(05)70031-2. PMID: 9891638
  99. Lellouche F., Mancebo J., Jolliet P., Roeseler J., Schortgen F., Dojat M., Cabello B., Bouadma L., Rodriguez P., Maggiore S., Reynaert M., Mersmann S., Brochard L. A multicenter randomized trial of computer-driven protocolized weaning from mechanical ventilation. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006; 174 (8): 894-900. DOI: 10.1164/rccm.200511-1780OC. PMID: 16840741
  100. Sassoon C.S., Zhu E., Caiozzo V.J. Assist-control mechanical ventilation attenuates ventilator-induced diaphragmatic dysfunction. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004; 170 (6): 626-632. DOI: 10.1164/rccm.200401-042OC. PMID: 15201132
  101. Sassoon C.S., Zhu E., Fang L., Sieck G.C., Powers S.K. Positive end-expiratory airway pressure does not aggravate ventilator-induced diaphragmatic dysfunction in rabbits. Crit. Care. 2014; 18 (5): 494. DOI: 10.1186/s13054-014-0494-0. PMID: 25212227
  102. Futier E., Constantin J.M., Combaret L., Mosoni L., Roszyk L., Sapin V., Attaix D., Jung B., Jaber S., Bazin J.E. Pressure support ventilation attenuates ventilator-induced protein modifications in the diaphragm. Crit. Care. 2008; 12 (5): R116. DOI: 10.1186/cc7010. PMID: 18786263
  103. Bruells C.S., Breuer T., Maes K., Bergs I., Bleilevens C., Marx G., Weis J., Gayan-Ramirez G., Rossaint R. Influence of weaning methods on the diaphragm after mechanical ventilation in a rat model. BMC Pulm. Med. 2016; 16 (1): 127. DOI: 10.1186/s12890-016-0285-2. PMID: 27558126
  104. Jung B., Constantin J.M., Rossel N., Le Goff C., Sebbane M., Coisel Y., Chanques G., Futier E., Hugon G., Capdevila X., Petrof B., Matecki S., Jaber S. Adaptive support ventilation prevents ventilator-induced diaphragmatic dysfunction in piglet: an in vivo and in vitro study. Anesthesiology. 2010; 112 (6): 1435-1443. DOI: 10.1097/ALN.0b013e3181d7b036. PMID: 20460996
  105. Jung B., Sebbane M., Le Goff C., Rossel N., Chanques G., Futier E., Constantin J.M., Matecki S., Jaber S. Moderate and prolonged hypercapnic acidosis may protect against ventilator-induced diaphragmatic dysfunction in healthy piglet: an in vivo study. Crit. Care. 2013; 17 (1): R15. DOI: 10.1186/cc12486. PMID: 23347872
  106. Schellekens W.J., van Hees H.W., Kox M., Linkels M., Acuña G.L., Dekhuijzen P.N., Scheffer G.J., van der Hoeven J.G., Heunks L.M. Hypercapnia attenuates ventilator-induced diaphragm atrophy and modulates dysfunction. Crit. Care. 2014; 18 (1): R28. DOI: 10.1186/cc13719. PMID: 24506836
  107. Heunks L.M., Ottenheijm C. Diaphragm-protective mechanical ventilation to improve outcomes in ICU patients? Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2018; 197 (2): 150-152. DOI: 10.1164/rccm.201710-2002ED. PMID: 29182892
  108. Chuang M.L., Chou Y.L., Lee C.Y., Huang S.F. Instantaneous responses the high-frequency chest wall oscillation in patients with acute pneumonic respiratory failure receiving mechanical ventilation: a randomized controlled study. Medicine (Baltimore). 2017; 96 (9): e5912. DOI: 10.1097/MD.0000000000005912. PMID: 28248854
  109. Servais S., Letexier D., Favier R., Duchamp C., Desplanches D. Prevention of unloading-induced atrophy by vitamin E supplementation: links between oxidative stress and soleus muscle proteolysis? Free Radic. Biol. Med. 2007; 42 (5): 627-635. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2006.12.001. PMID: 17291986
  110. Howe K.P., Clochesy J.M., Goldstein L.S., Owen H. Mechanical ventilation antioxidant trial. Am. J. Crit. Care. 2015; 24 (5): 440-445. DOI: 10.4037/ajcc2015335. PMID: 26330437
  111. Kim W.Y., Park S.H., Kim W.Y., Huh J.W., Hong S.B., Koh Y., Lim C.M. Effect of theophylline on ventilator-induced diaphragmatic dysfunction. J. Crit. Care. 2016; 33: 145-150. DOI: 10.1016/j.jcrc.2016.01.007. PMID: 26948253
  112. Schellekens W.J., van Hees H.W., Linkels M., Dekhuijzen P.N., Scheffer G.J., van der Hoeven J.G., Heunks L.M. Levosimendan affects oxidative and inflammatory pathways inthe diaphragm of ventilated endotoxemic mice. Crit. Care. 2015; 19: 69. DOI: 10.1186/s13054-015-0798-8. PMID: 25888356
  113. van Hees H.W., Andrade Acuña G., Linkels M., Dekhuijzen P.N., Heunks L.M.A. Levosimendan improves calcium sensitivity of diaphragm muscle fibres from a rat model of heart failure. Br. J. Pharmacol. 2011; 162 (3): 566-573. DOI: 10.1111/j.1476-5381.2010.01048.x. PMID: 20880026
  114. Doorduin J., Sinderby C.A., Beck J., Stegeman D.F., van Hees H.W., van der Hoeven J.G., Heunks L.M. The calcium sensitizer levosimendan improves human diaphragm function. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2012; 185 (1): 90-95. DOI: 10.1164/rccm.201107-1268OC. PMID: 21960535
  115. Ayas N.T., McCool F.D., Gore R., Lieberman S.L., Brown R. Prevention of human diaphragm atrophy with short periods of electrical stimulation. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999; 159 (6): 2018-2020. DOI: 10.1164/ajrccm.159.6.9806147. PMID: 10351955
  116. Masmoudi H., Coirault C., Demoule A., Mayaux J., Beuvin M., Romero N., Assouad J., Similowski T. Can phrenic stimulation protect the diaphragm from mechanical ventilation-induced damage? Eur. Respir. J. 2013; 42 (1): 280-283. DOI: 10.1183/09031936.00045613. PMID: 23813311
  117. Yang M., Wang H., Han G., Chen L., Huang L., Jiang J., Li S. Phrenic nervestimulation protects against mechanical ventilation-induced diaphragm dysfunctionin rats. Muscle Nerve. 2013; 48 (6): 958-962. DOI: 10.1002/mus.23850. PMID: 23512776
  118. Breuer T., Hatam N., Grabiger B., Marx G., Behnke B.J., Weis J., Kopp R., Gayan-Ramirez G., Zoremba N., Bruells C.S. Kinetics of ventilation-induced changes in diaphragmatic metabolism by bilateral phrenic pacing in a piglet model. Sci. Rep. 2016; 6: 35725. DOI: 10.1038/srep35725. PMID: 27759115
  119. Ahn B., Beaver T., Martin T., Hess P., Brumback B.A., Ahmed S., Smith B.K., Leeuwenburgh C., Martin A.D., Ferreira L.F. Phrenic nerve stimulation increases human diaphragm fiber force after cardiothoracic surgery. Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2014; 190 (7): 837-839. DOI: 10.1164/rccm.201405-0993LE. PMID: 25271750
  120. Martin A.D., Joseph A.M., Beaver T.M., Smith B.K., Martin T.D., Berg K., Hess P.J., Deoghare H.V., Leeuwenburgh C. Effect of intermittent phrenic nerve stimulationduring cardiothoracic surgery on mitochondrial respiration in the humandiaphragm. Crit. Care Med. 2014; 42 (2): e152-e156. DOI: 10.1097/CCM.0b013e3182a63fdf. PMID: 24126442
  121. Mankowski R.T., Ahmed S., Beaver T., Dirain M., Han C., Hess P., Martin T., Smith B.K., Someya S., Leeuwenburgh C., Martin A.D. Intraoperative hemidiaphragm electrical stimulation reduces oxidative stress and upregulates autophagy in surgery patients undergoing mechanical ventilation: exploratory study. J. Transl. Med. 2016; 14 (1): 305. DOI: 10.1186/s12967-016-1060-0. PMID: 27784315
  122. Onders R.P., Markowitz A., Ho V.P., Hardacre J., Novitsky Y., Towe C., Elmo M., Kaplan C., Schilz R. Completed FDA feasibility trial of surgically placed temporarydiaphragm pacing electrodes: a promising option to prevent and treat respiratory failure. Am. J. Surg. 2018; 215 (3): 518-521. DOI: 10.1016/j.amjsurg.2017.10.054. PMID: 29195690

Поступила 10.04.18

Журнал "Общая реаниматология" Том 14, № 3 (2018)
10 июля 2018